阿格列汀治疗2型糖尿病的药物经济学评价

王 瑜，方 煜，胡 明#（1.四川大学华西医院药剂科，成都 610041；.四川大学华西药学院药物经济学与药物政策研究中心，成都 610041）

·药物经济学·

阿格列汀治疗2型糖尿病的药物经济学评价

王 瑜1＊，方 煜2，胡 明2#（1.四川大学华西医院药剂科，成都 610041；2.四川大学华西药学院药物经济学与药物政策研究中心，成都 610041）

目的：评价阿格列汀治疗2型糖尿病的经济性，为相关研究提供循证依据。方法：计算机检索Cochrane Library、Pubmed、EMBase、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库等数据库中阿格列汀联用传统降糖药与单用传统降糖药比较治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT），检索时间为建库至2014年3月。基于文献二次分析思路，从文献中提取效果指标和疗程，从患者角度出发，以药物日均治疗费用计算成本，并采用成本-效果分析法，对阿格列汀联用传统降糖药方案与单用传统降糖药方案的经济性进行评价。结果与结论：共纳入符合标准的RCT文献6篇。当阿格列汀与二甲双胍联用疗程为12周时，以糖化血红蛋白（HbA1c）降低值作为效果指标考察，成本-效果较差；当疗程增加到26周时，以HbA1c达标率作为效果指标考察，成本-效果较差；但当阿格列汀价格降低10%或试验组效果取95%置信区间（CI）上限时，其成本-效果优于单用二甲双胍组。以HbA1c降低值作为效果指标考察，阿格列汀联用吡格列酮治疗12周的成本-效果较好，但当疗程增加到26周时，成本-效果较差；疗程增加到26周时，以HbA1c达标率为效果指标的敏感度分析结果显示，试验组效果指标取95%CI上限时，成本-效果优于单用吡格列酮组。阿格列汀联用伏格列波糖治疗12周时，以HbA1c降低值作为效果指标，成本-效果优于单用伏格列波糖组。建议今后应开展基于RCT的阿格列汀药物经济学研究，以及改善糖尿病患者长期生活质量的药物经济学研究。

阿格列汀；2型糖尿病；成本-效果分析法；文献二次分析；药物经济学

糖尿病是一种慢性进展性代谢疾病，全球患病人数已超3.47亿，是全世界公认的重大公共卫生问题。2型糖尿病又称胰岛素非依赖型糖尿病，患病人数约占糖尿病患病总数的90%[1-2]。传统的2型糖尿病治疗药物包括双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和胰岛素增敏剂等，但这些药物长期使用会导致胰岛B细胞进行性衰竭、患者体质量增加和低血糖等风险[3]。目前，针对2型糖尿病病因、避免传统治疗药物不良反应的新靶点药物不断被开发，其中口服给药的小分子二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂已成为2型糖尿病治疗药物的研发热点之一[4]。

截至目前，全球批准上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀等[5]。其中，阿格列汀由于上市时间短，在临床应用方面尚缺乏充分的疗效、安全性和经济性证据。笔者按系统评价标准程序筛选有关阿格列汀疗效、安全性和经济性的研究文献，共检索到10篇随机对照试验（RCT）[6]和1篇药物经济学评价文献[7]，均是在国外开展的研究。在缺乏有效临床试验数据的情况下，可以从国际上规范的RCT研究文献提取效果或效用数据，再以本国疾病治疗费用计算成本，进行基于文献二次分析的药物经济学评价，如王强等[8-9]的研究。基于此，本研究开展了基于文献二次分析的阿格列汀联用传统降糖药与单用传统降糖药的经济学评价，旨在为糖尿病治疗用药的临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

阿格列汀作为新上市的DPP-4抑制剂，可传统降糖药联合使用治疗2型糖尿病。本研究结合不同的治疗方案，开展阿格列汀（25 mg）联用传统降糖药对比单用传统降糖药的药物经济学评价。阿格列汀有12.5 mg和25 mg两种规格，而我国药品说明书推荐剂量为25 mg、qd，因此本研究仅评价阿格列汀25 mg的治疗方案。通过计算机检索Cochrane Library、Pubmed、EMBase、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，检索时间为建库至2014年3月，检索主题词包括“随机”“对照”“安慰剂”“盲法”“单盲”“双盲”“阿格列汀”“尼欣那”“DPP-4”“二肽基肽酶-4”等。从初筛得到的10篇RCT中剔除阿格列汀与胰岛素对比的研究及发表时间较早的文献共4篇，最终纳入RCT6篇，涉及待评价研究方案3种。

1.2 效果指标

纳入评价的RCT采用的临床效果指标不一，其中以糖化血红蛋白（HbA1c）降低值、HbA1c达标率为效果指标的分别有4、2篇。因上述效果指标均为无法进行整合的中间指标，故本研究分别评价不同效果指标下药物的经济性。根据疗程和效果指标的不同，待评价方案分为5个亚组，详见表1。

表1 待评价的阿格列汀联合用药方案及疗程和效果指标Tab 1 To be evaluated drug combination scheme and treatment duration of alogliptin and effect indexes

由于纳入本研究的6个RCT不良事件均较轻微，患者可耐受；而有效性和安全性Meta分析结果显示，阿格列汀联用传统降糖药治疗时，试验组和对照组不良事件的发生率相似，两组差异无统计学意义（P＜0.05）[6]。故在经济学评价时暂不考虑药品不良反应指标。

1.3 成本指标

由于阿格列汀未列入我国医保目录，其费用由患者自付，故本研究从患者角度考虑成本。因均为口服给药，且各文献未提供血糖监测次数等数据，故本研究中的成本仅计算直接医疗成本中的药物费用。成本的计算公式如下：

成本＝日均治疗费用×天数

其中，试验组的日均治疗费用为阿格列汀与联用药物的日均治疗费用之和；对照组的日均治疗费用仅为对照药物的费用，不计算安慰剂费用。

1.4 分析方法

本研究采用成本-效果分析法（CEA），分别计算试验组和对照组的成本-效果比（C/E），即每获得一个单位效果需花费的成本。本研究中，因试验组联合用药成本必然比对照组单用传统降糖药高，故本研究将根据各文献的效果指标值作出判断：1）若试验组效果指标值低于对照组，则直接判断试验组成本-效果较差；2）若试验组效果指标值优于对照组，则在计算两组C/E的基础上，采用增量成本-效果（ICER）判断其成本-效果。ICER的阈值采用文献检索得到的糖尿病患者支付意愿（WTP）值。通过检索国内外文献数据库，得到1篇传统降糖药以HbA1c降低值为效果指标的患者WTP的相关研究[16]，根据该研究计算得到：在治疗12周时，每降低1%HbA1c的患者WTP值为942.96元；在治疗26周时，每降低1%HbA1c的患者WTP值为2 043.08元。由于未查阅到关于HbA1c达标率的患者WTP研究，故本研究对HbA1c达标率的分析仅采用C/E进行判断。

1.5 敏感度分析

因纳入研究的RCT疗程最长为26周，故不考虑贴现。本研究对影响评价结果的关键参数（试验组成本及效果指标）进行单因素敏感度分析。成本指标按国内可能的价格浮动范围取下降10%，效果指标取95%置信区间（CI）上下限分别进行敏感度分析。

2 结果

2.1 阿格列汀联用二甲双胍对比单用二甲双胍的药物经济学评价

2.1.1 以HbA1c降低值为效果指标治疗12周的经济学评价 统计显示，阿格列汀联用二甲双胍治疗时间为12周时，HbA1c下降0.64%，而单用二甲双胍HbA1c却升高0.21%，故仅做ICER分析。阿格列汀联用二甲双胍的ICER为968.47元，略高于阈值，表明当以患者WTP值来衡量时，阿格列汀联用方案不具有成本有效性。但敏感度分析结果显示，当阿格列汀费用下降10%或者试验组效果指标取95%CI上限时，该方案成本-效果优于单用二甲双胍组，详见表2。

2.1.2 以HbA1c达标率为效果指标治疗26周的经济学评价 统计显示，治疗时间为26周时，阿格列汀联用二甲双胍取

得单位治疗效果的费用略高于单用二甲双胍，成本-效果较差。但敏感度分析结果显示，当阿格列汀费用下降10%或者试验组效果指标取95%CI上限时，该方案成本-效果优于单用二甲双胍组，详见表3。

表2 阿格列汀联用二甲双胍治疗12周的经济学评价（以HbA1c降低值为效果指标）Tab 2 Economicevaluationofalogliptincombinedwithmetforminin12-weektreatment（thedecreasevalueofHbA1caseffectindex）

表3 阿格列汀联用二甲双胍治疗26周的经济学评价（以HbA1c达标率为效果指标）Tab 3 Economic evaluation of alogliptin combined with metformin in 26-week treatment（the percentage of qualified HbA1c as effect index）

2.2 阿格列汀联用吡格列酮对比单用吡格列酮的药物经济学评价

2.2.1 以HbA1c降低值为效果指标治疗12周的经济学评价 统计显示，治疗时间为12周时，阿格列汀联用吡格列酮取得单位治疗效果的费用低于单用吡格列酮，成本-效果较好；且敏感度分析结果稳定，详见表4。

2.2.2 26周疗程 ①以HbA1c降低值为效果指标的经济学评价。统计显示，治疗时间为26周时，阿格列汀联用吡格列酮取得单位治疗效果的费用高于吡格列酮，且ICER高于WTP阈值，成本-效果较差；敏感度分析结果稳定，详见表5。②以HbA1c达标率为效果指标的经济学评价。统计显示，治疗时间为26周时，阿格列汀联用吡格列酮取得单位治疗效果的费用高于单用吡格列酮，成本-效果较差。但敏感度分析结果显示，当试验组效果指标取95%CI上限时，该方案成本-效果优于单用吡格列酮组，详见表6。

2.3 阿格列汀联用伏格列波糖对比单用伏特列波糖的药物经

济学评价

表4 阿格列汀联用吡格列酮治疗12周的经济学评价（以HbA1c降低值为效果指标）Tab 4 Economic evaluation of alogliptin combined with pioglitazone in 12-week treatment（the decrease value of HbA1c as effect index）

表5 阿格列汀联用吡格列酮治疗26周的经济学评价（以HbA1c降低值为效果指标）Tab 5 Economic evaluation of alogliptin combined with pioglitazone in 26-week treatment（the decrease value of HbA1c as effect index）

表6 阿格列汀联用吡格列酮在治疗26周的经济学评价（以HbA1c达标率为效果指标）Tab 6 Economic evaluation of alogliptin combined with pioglitazone in 26-week treatment（the percentage of qualified HbA1c as effect index）

统计显示，阿格列汀联用伏格列波糖治疗12周时，HbA1c下降0.91%，而单用伏格列波糖却升高0.04%，故仅做ICER分析。阿格列汀联用伏格列波糖的ICER低于阈值，表明当以患者WTP值来衡量时，阿格列汀联用方案成本-效果优于单用伏格列波糖组。敏感度分析结果基本稳定，但当试验组效果指标取95%CI下限时，该方案成本-效果较差，详见表7。

3 讨论

表7 阿格列汀联用伏格列波糖治疗12周的经济学评价（以HbA1c降低值为效果指标）Tab 7 Economic evaluation of alogliptin combined with voglibose in 12-week treatment（the decrease value of HbA1c as effect index）

阿格列汀作为新上市的DPP-4抑制剂，缺乏药物经济学研究数据及足够的临床试验数据。鉴于此，本研究开展了基于文献二次分析的阿格列汀联用传统降糖药对比单用传统降糖药的经济学评价。结果显示，在患者视角上，以阿格列汀目前的价格水平分析，当阿格列汀与二甲双胍联用疗程为12周时，以HbA1c降低值作为效果指标考察，成本-效果较差；当疗程增加到26周时，以HbA1c达标率作为效果指标考察，成本-效果较差，但当阿格列汀价格降低10%或试验组效果指标取95%CI上限时，联用组的成本-效果优于单用二甲双胍组。以HbA1c降低值作为效果指标考察，阿格列汀联用吡格列酮在12周疗程时成本-效果较好，但当疗程增加到26周时，成本-效果较差；疗程增加到26周时，以HbA1c达标率为效果指标的敏感度分析显示，试验组效果指标取95%CI上限时，成本-效果优于单用吡格列酮组。阿格列汀联用伏格列波糖在12周疗程时，以HbA1c降低值作为效果指标，成本-效果优于单用伏格列波糖组。

本研究的不足之处在于：（1）由于缺乏充足的国内临床试验实证数据，本研究的效果指标数据来自其他国家RCT数据，是否符合中国人群特征尚需论证；且因各临床试验受试人群存在差异等因素，不同试验效果指标差异较大。（2）因纳入研究的文献量有限，无法估计效果区间，故对最终经济学评价结果有一定影响。（3）本研究中成本数据仅测量了药物成本，未测量血糖监测成本、就诊成本等，故成本结果可能偏低。（4）因试验组和对照组不良反应发生率无差异，故效果指标没有考虑不良反应数据，未能反映不良反应方面的经济学结果。（5）本研究仅衡量了短期临床试验结局。而阿格列汀在降低HbA1c的有效性方面，其优势主要体现在控制HbA1c进而降低各种并发症的发生率，提高患者的长期生活质量。因此，在降低疾病负担方面，基于模型预测的阿格列汀长期药物经济学评价有待开展。

阿格列汀上市时间短，目前国内外针对其治疗2型糖尿病的药物经济学评价研究还较少，无法进行系统评价。建议开展基于RCT的阿格列汀药物经济学研究，以及改善糖尿病患者长期生活质量的药物经济学研究。未来可结合其降低HbA1c的有效性，运用马尔可夫模型或其他决策模型，对其长期成本-效果及成本-效用进行评价。

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（编辑：胡晓霖）

Pharmacoeconomic Evaluation ofAlogliptin in the Treatment of Type 2Diabetes

WANG Yu1，FANG Yu2，HU Ming2（1.Dept.of Pharmacy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Pharmacoeconomics and Pharmacy Policy Research Center，West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the economical efficiency of alogliptin for type 2 diabetes and provide clinical evidence for related researches.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，Pubmed，EMBase，CNKI，VIP，Wanfang，CBM database up from the start of the database to Mar.，2014，RCTs about alogliptin combined with traditional antidiabetic agents regimen vs.traditional antidiabetic agents regimen in the treatment of type 2 diabetes mellitus were included.Based on the secondary analysis method of literatures，Effectiveness indexes and treatment course were extracted from the literatures，from the perspective of patients，and daily treatment cost was used to calculate the cost；cost-effectiveness analysis was adopted to evaluate the economical efficiency of alogliptin combined with traditional antidiabetic agents regimen vs.traditional antidiabetic agents regimen.RESULTS and CONCLUSIONS：6 literatures which met inclusion criteria were included.When alogliptin combined with metformin treatment lasted for 12 weeks，the decrease value of HbA1c as effect index showed poor cost-effectiveness；when treatment course increased to 26 weeks，the rate of qualified HbA1c as effect index showed poor cost-effectiveness. When the price of alogliptin decreased by 10%or the effects of trial group was the upper limit of 95%CI，the cost-effectiveness was superior to metformin regimen group.12 weeks of alogliptin combined with pioglitazone treatment showed better costeffectiveness than pioglitazone alone using the decrease value of HbA1c as effect；when treatment course increased to 26 weeks，the treatment showed poor cost-effectiveness；when treatment conrse increased to 26 weeks，using the rate of qualified HbA1c as effect indes，the results of sensitirity analysis showed that cost-effectiveness of trial group was better than that of pioglitazone alone group as the apper limit of 95%CI.When alogliptin combined voglibose treatment lasted for 12 weeks，the decrease value of HbA1c as effect index showed superior cost-effectiveness to voglibose regimen group.It is suggested to develop alogliptin pharmacoeconomics research based on RCTs and pharmacoeconomics research about improving diabetes patients' long-term living quality.

Alogliptin；Type 2 diabetes；Cost-effectiveness analysis；Literature secondary analysis；Pharmacoeconomics

R977.1+5；R956

A

1001-0408（2016）26-3605-05

2015-10-08

2016-03-04）

＊主管药师，硕士。研究方向：临床药学、药物经济学。电话：028-85423112。E-mail：yuu1999@163.com

#通信作者：教授，硕士生导师，博士。研究方向：药物政策、药物经济学。电话：028-85501387。E-mail：huming@scu.edu.cn

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.02