枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床研究分析

赵丽娟

【摘要】 目的 对比分析枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效和安全性。方法 122例早产儿原发性呼吸暂停患儿， 随机分为观察组（给予枸橼酸咖啡因治疗）和对照组（给予氨茶碱治疗）， 各61例。比较两组的治疗效果和不良反应发生情况。结果 观察组用药后3 d内呼吸暂停发生次数（12.82±2.87）次少于对照组的（14.21±2.66）次， 用药时间（14.41±3.85）d短于对照组的（17.12±4.61）d（P<0.05）。观察组消化功能紊乱、高血糖发生率（8.2%、4.9%）低于对照组（21.3%、18.0%）（P<0.05）。结论 枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停， 疗效优于氨茶碱， 不良反应发生率更低。

【关键词】 枸橼酸咖啡因；氨茶碱；早产儿原发性呼吸暂停

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.27.001

【Abstract】 Objective To compare and analyze clinical effect and safety by caffeine citrate and aminophylline in the treatment of primary apnea of prematurity. Methods A total of 122 infants with primary apnea of prematurity were randomly divided into observation group （received caffeine citrate for treatment） and control group （received aminophylline for treatment）， with 61 cases in each group. Comparison was made between curative effects and adverse reactions between the two groups. Results The observation group had less occurred apnea times within 3 d of medication as （12.82±2.87） times than （14.21±2.66） times of the control group， and it had shorter medication time as （14.41±3.85） d than （17.12±4.61） d of the control group （P<0.05）. The observation group had lower incidences of digestive disorders and hyperglycemia （8.2%， 4.9%） than the control group（21.3%， 18.0%） （P<0.05）. Conclusion Caffeine citrate provides better curative effect than aminophylline in treating primary apnea of prematurity， along with lower incidence of adverse reactions.

【Key words】 Caffeine citrate； Aminophylline； Primary apnea of prematurity

早产儿呼吸暂停在胎龄<37周的新生儿中是一种常见的情况；在出生体重<1000 g的早产儿中发生率约为90%， 在出生体重<2500 g的新生儿中发生率为25%[1]。国外早在20多年前就开始应用咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停， 而国内因药物供应的限制等因素所影响， 自2013年10月开始临床应用枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停。本文对应用枸橼酸咖啡因和氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停进行了临床对比研究， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2014年1月～2016年3月本院产科出生的122例早产儿原发性呼吸暂停患儿作为研究对象， 随机分为观察组与对照组， 各61例。观察组男33例， 女28例；胎龄28～35周， 平均胎龄（31.6±1.6）周；出生体重1200～2900 g， 平均出生体重（1820±520）g。对照组男31例， 女30例；胎龄28～35周， 平均胎龄（31.1±1.4）周；出生体重1150～2820 g， 平均出生体重（1910±660）g。两组患儿一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 诊断标准 入选患儿均符合原发性呼吸暂停的诊断标准：呼吸停止时间>20 s， 伴有心率减慢<100次/ min或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下， 且入组时无引起呼吸暂停发作的相关疾病[2]。

1. 3 治疗方法 所有由产科转入新生儿病区的入选病例均按早产儿常规处理， 予温箱保暖、静脉营养支持和经口喂养、应用维生素K1预防新生儿出血症等。患儿在首次发生呼吸暂停后给予托背、刺激足底、给氧处理后即开始给予药物治疗。观察组枸橼酸咖啡因首剂剂量为20 mg/kg， 30 min静脉注射；24 h后给予维持量5 mg/（kg·d）， 静脉注射10 min， 1 次/d。对照组氨茶碱首剂剂量为5 mg/kg， 12 h后给予维持量2 mg/kg， 每8～12小时1次， 静脉注射。所有入选病例连续监测7 d无再发呼吸暂停则予停药。治疗期间如呼吸暂停仍频发者， 则同时应用经鼻持续气道正压通气或同步间歇指令通气（SIMV）模式下呼吸机辅助通气治疗。

1. 4 疗效判定标准 使用新生儿监护仪监测两组患儿的呼吸、心率及经皮血氧饱和度， 若患儿出现呼吸暂停， 则予刺激足底、托背等处理， 并实时记录呼吸暂停发生的次数。若患儿处于SIMV模式下呼吸机辅助通气治疗， 则通过回放呼吸机的参数记录， 观察患儿有否超>20 s无自主呼吸触发呼吸机送气， 若有此情况， 则记录为1次呼吸暂停。并同时观察、记录患儿是否出现心动过速、消化功能紊乱、高血糖、烦躁激惹等不良反应， 直到停药为止。

1. 5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 治疗效果 观察组患儿用药后3 d内呼吸暂停发生次数少于对照组， 用药时间短于对照组， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。见表2。

2. 2 不良反应 观察组患儿消化功能紊乱、高血糖发生率低于对照组， 差异具有统计学意义 （P<0.05）；两组心动过速、烦躁激惹发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

随着现代医学水平的不断提高和新生儿重症监护病房（NICU）的普遍建立， 早产儿的存活率得以逐年提高， 但随着早产儿在NICU中患儿比例的提高， 其最普遍出现的早产儿原发性呼吸暂停也成为NICU最亟待解决的问题。早产儿原发性呼吸暂停为早产儿呼吸中枢不成熟引起通气调控障碍， 导致呼吸通气反应受损和（或）上气道通畅无法维持。新生儿呼吸中枢需至校正胎龄43～44周时才会成熟[3]。因此， 对早产儿呼吸暂停的治疗时间较长， 且受条件所限， 此前国内所应用的药物和辅助呼吸设备均与国外有所差距。国内外对早产儿呼吸暂停的处理， 目前除了传统的包括感官刺激、吸氧、温度控制和体位调整等一般疗法和应用有创或无创呼吸机辅助通气外， 都集中在应用甲基黄嘌呤类药物上， 这类药物包括国内传统应用的茶碱、氨茶碱、多索茶碱， 还有国外已应用20余年， 但国内仅应用了2年余的枸橼酸咖啡因。

甲基黄嘌呤类药物是非选择性腺苷受体拮抗剂， 其作用机制主要是通过刺激呼吸中枢， 增加每分通气量， 提高对二氧化碳的敏感性来达到兴奋呼吸， 解除呼吸抑制的目的， 同时能刺激膈肌收缩， 减轻膈肌疲劳， 并改善呼吸肌收缩力， 增加心脏排出， 改善氧合作用[4]。氨茶碱在治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效早已得到认同， 但其安全范围较窄， 通常血药浓度>5 mg/L能产生有效性， 当血药浓度>13 mg/L即可产生毒性作用， 且容易出现烦躁激惹、心动过速、消化功能紊乱和高血糖等不良反应[5]。枸橼酸咖啡因的临床效应浓度为5～20 mg/L， <50 mg/L时很少出现不良反应[4]；同时因新生儿的肝酶发育不成熟， 转化功能不足， 枸橼酸咖啡因在新生儿体内的平均半衰期达到100 h[6]， 因此枸橼酸咖啡因只需应用1次/d， 且在出现不良反应时才需测定血药浓度。

在本研究中， 观察组患儿用药后3 d内呼吸暂停发生次数少于对照组， 用药时间短于对照组， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。与国外Skouroliakou等[7]、Mohammed等[8]及国内许景林等[4]、林春繁等[9]所行研究的结论基本一致。但同时也有国内的相关研究提示， 枸橼酸咖啡因的临床效果只与氨茶碱相当， 差异无统计学意义[5， 10]。因此， 结合枸橼酸咖啡因的血药浓度的安全范围较宽， 进行应用不同维持剂量以期达到比氨茶碱更好的临床疗效的相关研究已相继展开， 现有限的研究表明， 使用10 mg/kg体重维持剂量枸橼酸咖啡因更恰当， 既避免了小剂量维持效果差， 又避免了大剂量治疗的副作用[11]， 但其不同剂量分别与氨茶碱的疗效比较的相关研究仍有待更大范围的多中心的研究加以证实。

在本研究中， 虽然两组患儿在心动过速及烦躁激惹的临床不良反应发生率方面无明显差异， 但观察组患儿消化功能紊乱、高血糖发生率低于对照组， 差异具有统计学意义 （P<0.05）， 观察组患儿更少出现消化功能紊乱和高血糖， 这有利于早产儿尽快从静脉营养过渡到全胃肠道营养， 有利于减少因静脉营养致胆汁淤积等相关并发症的发生和减少住院费用。目前， 国内外的相关研究结论中， 枸橼酸咖啡因与氨茶碱相比较各独立的临床不良反应有否差异仍不一致， 但总体的不良反应率则倾向于枸橼酸咖啡因比氨茶碱更少[1， 8， 12， 13]。

虽然枸橼酸咖啡因在国内上市至今仍不足3年， 但早在2006年中华医学会儿科分会新生儿学组已在《早产儿管理指南》[14]中推荐枸橼酸咖啡因作为早产儿呼吸暂停的防治药物。而在2013年版《欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南》[15]对早产儿呼吸暂停的药物治疗中明确早产儿呼吸暂停应该使用枸橼酸咖啡因治疗。

综上所述， 枸橼酸咖啡因可作为临床治疗早产儿原发性呼吸暂停中一线药物选择应用， 其与氨茶碱相比疗效的优越性和各独立的临床不良反应率的差异性仍在国内外不同的研究中存在不同的结论， 仍有待相关的大样本、多中心的研究进一步明确之。

参考文献

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[14] 《中华儿科杂志》编辑委员会， 中华医学会儿科学分会新生儿学组.早产儿管理指南.中华儿科杂志， 2006， 44（3）：188-191.

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[收稿日期：2016-06-30]