替加环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎的疗效分析

孙丽娜 ， 周庆涛， 沈 宁， 贺 蓓

·论著·

替加环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎的疗效分析

孙丽娜 ， 周庆涛， 沈 宁， 贺 蓓

目的 研究替加环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎的疗效及影响因素。方法 回顾性收集2012年8月－2014年9月于北京大学第三医院住院并接受替加环素治疗的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎患者临床资料，分析治疗效果及影响因素。结果 研究共纳入26例患者，临床治愈13例，无效13例。治愈患者92.3 %（12/13）为联合治疗，包括舒巴坦制剂、碳青霉烯类及甲氧苄啶-磺胺甲唑。应用替加环素前住院天数大于20 d的患者比例，临床治愈组（4例，30.8 %）低于临床无效组（10例，76.9 %），P=0.047。Logistic回归分析表明，急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分＞20分、血白细胞计数＞10×109/L是治疗无效的独立危险因素（OR值分别为18.014，11.392，均P＜0.05）。结论 替加环素对于耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎具有治疗价值，病情严重程度对其疗效具有显著影响。

替加环素； 肺炎； 鲍曼不动杆菌

耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）是医院获得性感染的主要病原体之一。由于耐药率逐渐增加，CRAB肺炎治疗难度日益增大，即使多药联合治疗，效果仍有限。替加环素作为一种新型广谱抗菌药物，对鲍曼不动杆菌有一定的抗菌效果，但目前缺乏足够的临床经验和临床试验结果指导用药。本文通过调查2012年8月－2014年9月北京大学第三医院应用替加环素治疗CRAB肺炎患者，分析替加环素的疗效及影响因素。

1　材料与方法

1.1一般资料

收集2012年8月－2014年9月于我院住院并接受替加环素治疗的CRAB肺炎患者为研究对象，共26例。入选标准：①诊断标准依据美国ATS/ IDSA 2005年制定的成人医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎和卫生保健相关性肺炎诊疗指南[1]和2012年“中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识”[2]；②肺泡灌洗液、合格痰液或气管内抽吸物等标本连续2次及以上细菌培养结果均为鲍曼不动杆菌。收集患者年龄、性别、体质量、身高等基本信息，住院日期、出院日期、入住ICU时间等住院信息，主要疾病诊断，应用替加环素前24 h内的急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分，临床肺部感染评分（CPIS），是否应用激素及免疫抑制剂等，血常规、生化、血气分析等检验结果，是否进行各种有创操作（包括气管插管、导尿管、中心静脉置管等）、鲍曼不动杆菌药敏结果、抗菌药物治疗方案及临床疗效、微生物疗效、住院期间预后等。

1.2药敏试验及细菌鉴定

采用法国生物梅里埃公司VITEK2仪器以及纸片扩散法对分离菌进行鉴定和药敏试验，质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922，结果判定参照2012年美国临床和实验室标准化协会（CLSI）标准，其中头孢哌酮-舒巴坦采用头孢哌酮标准，替加环素使用美国食品药品监督管理局（FDA）标准。

1.3替加环素用法

替加环素50 mg静脉滴注每12小时1次，首剂加倍。联合治疗为替加环素联合针对鲍曼不动杆菌治疗的其他类抗菌药物，不包括针对合并革兰阳性球菌感染应用的万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁。

1.4临床疗效和细菌学疗效评价

参照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[3]临床疗效和细菌学疗效标准。临床疗效分为临床治愈与临床无效。细菌学疗效分为清除、假定清除、未清除及假定未清除。

1.5研究方法

回顾性研究。比较临床治愈组与无效组之间各临床指标的差异，并进行Logistic回归分析，统计替加环素治疗CRAB的影响因素。

1.6统计方法

采用SPSS 15.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料，以（x±s）表示，两两比较采用t检验；非正态分布的计量资料，以M（QR）表示，两两比较采用Mann-Whitney非参数检验；率的比较采用χ2检验。通过Logistic回归分析明确替加环素疗效的独立影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基本临床资料

共26例患者：男性占76.9 %（20/26）；平均年龄（77.0±13.9）岁；92.3 %（24/26）为呼吸科ICU（RICU）患者；住院天数9～242 d，平均（66.3±44.5）d；APACHEⅡ评分中位数19（10）分。经替加环素治疗后临床治愈13例，无效13例。临床无效组死亡11例（84.6 %）。

2.2鲍曼不动杆菌标本来源及药敏结果

2.2.1标本来源 共分离鲍曼不动杆菌26株。21份（80.8 %）来源于气管内抽吸物或肺泡灌洗液，5份（19.2 %）来源于合格痰液标本。

2.2.2鲍曼不动杆菌药敏结果 鲍曼不动杆菌对多黏菌素B敏感率最高（92.3 %），其次为替加环素（78.9 %，共19株鲍曼不动杆菌作替加环素药敏试验）。对临床常用的头孢哌酮-舒巴坦、米诺环素的敏感率较低，均为11.5 %，但中介的比率仍相对较高，分别占42.3 %、30.8 %。对亚胺培南100 %耐药，见表1。

2.3临床疗效的单因素分析结果

应用替加环素前住院天数大于20 d的患者，临床治愈组（4/13，30.8 %）显著低于临床无效组（10/13，76.9 %），P=0.047；WBC＞10×109/L的患者，临床治愈组（4/13，30.8 %）显著低于临床无效组（10/13例，76.9 %），χ2=5.571，P=0.047；APACHEⅡ评分＞20分的患者，临床治愈组（2/13，15.4 %）显著低于临床无效组（9/13，69.2 %），χ2=7.721，P=0.015。年龄、性别、合并症、体温、血压、分泌物情况、CPIS评分、血清肝酐（Cr）、白蛋白（ALB）、氧合指数、应用替加环素前应用抗菌药物大于7 d的患者比例以及替加环素联合用药情况两组差异无统计学意义，见表2。

表1　26株鲍曼不动杆菌药敏结果Table 1 Susceptibility of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates to antimicrobial agents （n=26）[n(%)]

表2　临床治愈组和无效组的基本资料Table 2 Clinical characteristics of the 26 patients in clinical success and failure groups

2.4临床疗效的多因素分析

对前述变量进行多因素Logistic回归分析，结果表明WBC＞10×109/L和APACHEⅡ评分＞20分是替加环素治疗失败的独立影响因素，见表3。

2.5治疗情况分析

2.5.1治疗方案 图1显示13例临床治愈患者中，替加环素联合舒巴坦制剂（头孢哌酮-舒巴坦或哌拉西林-舒巴坦）、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）及甲氧苄啶-磺胺甲唑的比例。其中替加环素联合舒巴坦制剂3例，联合碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）2例，联合碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）及含舒巴坦制剂4例，联合舒巴坦制剂、甲氧苄啶-磺胺甲唑1例，联合含舒巴坦制剂、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）、甲氧苄啶-磺胺甲唑2例。1例患者单用替加环素治疗。13例临床治疗无效患者中，除替加环素外，还应用含舒巴坦制剂及碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）。其中，10例为含舒巴坦制剂联合替加环素，3例为碳青霉烯类药物（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）和含舒巴坦制剂联合替加环素。两组治疗方案上差异无统计学意义，P=0.249。

表2　（续）Table 2（continued）

表3　26例替加环素治疗疗效的Logistic回归分析Table 3 Multivariate analysis of the predictors for tigecycline treatment in 26 patients

图1　13例临床治愈患者替加环素联合其他抗菌药物

2.5.2疗程 临床治愈组替加环素疗程为（15.8± 5.5）d，9例患者应用替加环素疗程≥2周。体温恢复正常，所用天数中位数为3.5 d。临床无效组替加环素疗程为（7.9±3.2）d，1例患者应用替加环素疗程≥2周。临床治愈组疗程显著长于临床无效组，t =-3.605，P＜0.001。

2.5.3细菌学疗效 临床治愈组病原菌清除3例，假定清除3例，未清除7例。临床无效组病原菌未清除6例，假定未清除7例。

3　讨论

由于严峻的耐药问题[4]，CRAB医院获得性肺炎日益成为抗感染治疗难题。本研究显示替加环素治疗CRAB成功率为50 %，复习文献发现，对于重症感染患者（非特定感染病原体），替加环素临床治愈率比本研究高，为60 %～79.6 %[5-6]。对于患有多重耐药或广泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎的患者而言，治愈率50 %～60 %[7-8]，与本研究结果接近。从上述数据看，替加环素治疗效果与数据调查年代有关，调查开始时间最早的研究，其替加环素临床治愈率最高，本研究调查时间结束晚，临床治愈率低，考虑可能与鲍曼不动杆菌耐药程度日益严重有关。

本研究还发现，其他影响替加环素临床疗效的因素有：应用替加环素前住院天数大于20 d的患者临床治愈率明显较低（30.8 % 对76.9 %），考虑原因与随着住院时间的延长，耐药鲍曼不动杆菌的暴露时间长、替加环素应用前抗菌药物应用时间长有关，FALAGAS等[9]研究发现，应用替加环素前应用抗菌药物是死亡的独立预测因子。本研究多因素Logistic分析结果显示，WBC＞10× 109/L，APACHEⅡ评分＞20分是替加环素治疗CRAB医院获得性肺炎失败的独立预示因子。在感染性疾病中，WBC的升高与细菌感染相关。考虑对于鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎而言，WBC升高的患者感染程度重，导致治疗困难，影响替加环素的疗效。APACHEⅡ评分是目前公认的危重患者临床预后的评估指标。既往多项临床研究均提示，病情危重程度影响替加环素的疗效和患者预后[5,7,9]。因此，对于CRAB医院获得性肺炎患者尽早使用替加环素治疗可以改善预后，在病程延长、病情加重后再使用则治疗效果差。

对于耐药菌感染，临床常选择联合治疗。药敏结果显示，CRAB对多黏菌素敏感率极高，动物实验结果也显示替加环素联合多黏菌素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎，组织内细菌数下降程度明显高于单用替加环素[10]。虽然多黏菌素联合替加环素在临床上可能对多重耐药鲍曼不动杆菌有较好的治疗效果，但其肾脏和神经毒性限制其应用。本研究显示，头孢哌酮-舒巴坦敏感率虽然较低，但中介的比率仍相对较高，占42.3 %，含舒巴坦制剂常被选择为联合用药。本研究中，替加环素治疗成功的13例患者中，92.3 %为依据药敏或经验性选择替加环素联合其他抗感染药物治疗。30.8 %应用碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）及含舒巴坦制剂联合替加环素三联抗感染，15.4 %应用含舒巴坦制剂、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）、甲氧苄啶-磺胺甲唑联合替加环素四联抗感染。对于治疗困难的多重耐药菌感染，联合治疗应能提高抗感染的成功率。

关于替加环素的应用。2012年国际严重脓毒症和感染性休克诊治指南[11]和2013年我国呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南[12]均推荐抗感染疗程7～10 d，但对于起始治疗反应慢、多重耐药菌感染者应延长疗程至10～14 d，甚至更长。我国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识对鲍曼不动杆菌肺炎的疗程未给出明确建议，有学者推荐疗程不少于2周[2]。本研究临床治愈组患者替加环素疗程为（15.8±5.5） d，69.2 %（9/13）临床治愈患者应用替加环素疗程至少2周。故考虑替加环素治疗CRAB医院获得性肺炎的疗程应在2周左右，根据患者个体对治疗反应的快慢情况适当调整。本研究替加环素治疗剂量全部采用标准替加环素治疗剂量（50 mg每12小时1次，首剂加倍）。一项63例替加环素治疗耐药革兰阴性杆菌（以耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌为主）所致呼吸机相关性肺炎的回顾性研究显示，高剂量替加环素治疗是临床治愈的独立预测因素[13]。研究表明在25 mg每12小时1次至100mg每12小时1次给药范围内，替加环素具有线性药动学的特点，随着剂量的增加浓度时间曲线下面积亦随之增加[14]，对于治疗困难的CRAB而言，在不增加不良反应的同时，增加剂量可能会提高疗效。本研究未涉及替加环素的不良反应，复习文献显示随着剂量的增加，并没有引起不良反应显著增加[8-9,15]。

总之，替加环素对于CARB医院获得性肺炎具有治疗价值，临床治愈率为50.0 %，且安全性好，但需与其他抗菌药物联合使用。另外，病情严重程度对其疗效具有显著影响作用，APACHEⅡ评分＞20分、血白细胞＞10×109/L是治疗无效的独立危险因素。

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Efficacy of tigecycline in pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

SUN Lina, ZHOU Qingtao, SHEN Ning, HE Bei. （Department of Respiratory Medicine, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China）

Objective To investigate the efficacy of tigecycline in pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and the infl uencing factors. Methods A retrospective study was carried out in Peking University Third Hospital. The hospitalized patients with pneumonia caused by carbapenem-resistant A. baumannii were consecutively recruited between August 2012 and September 2014. All patients9/L (OR=11.392, P＜0.05) were the independent predictors for clinical failure of tigecycline treatment. Conclusions Tigecycline has therapeutic value for pneumonia caused by carbapenem-resistant A. baumannii. The effi cacy of tigecycline treatment is signifi cantly infl uenced by the severity of disease.

tigecycline treatment. The treatment response was rated as success or failure. Results Twenty-six patients were included. Clinical success was observed in 13 patients while clinical failure was found in the other 13 patients. In the clinical success group, tigecycline was combined with other antibacterial agents containing sulbactam, carbapenem and trimethoprim-sulfamethoxazole in 92.3 % of the patients. Fewer patients stayed in hospital more than 20 days before tigecycline treatment in the clinical success group than in the clinical failure group (76.9 %, 10/13 and 30.8 %, 4/13, P=0.047). Multivariate logistic regression analysis indicated that APACHE II score ＞20 (OR=18.014, P＜0.05) and white blood cell ＞10×10

tigecycline; pneumonia; Acinetobacter baumannii

R563.1；R378

A

1009-7708(2016)06-0716-06

10.16718/j.1009-7708.2016.06.006

首都医学发展科研基金（2009-2025）。

北京大学第三医院呼吸科，北京 100191。

孙丽娜（1982—），女，博士，主治医师，主要从事慢性阻塞性肺疾病与肺部感染研究。

周庆涛，E-mail: qtzhou75@163.com。

2015-09-28

2016-05-10