口服异维A酸联合咪喹莫特乳膏治疗面部扁平疣临床观察

赵玉磊，张晓荣，杨玉花，田 婷，张汝芝

(1.苏州大学附属第三医院皮肤科 江苏 常州 213003; 2. 南京医科大学附属南京医院皮肤科 江苏 南京 210006）

口服异维A酸联合咪喹莫特乳膏治疗面部扁平疣临床观察

赵玉磊1，张晓荣2，杨玉花1，田 婷1，张汝芝1

(1.苏州大学附属第三医院皮肤科 江苏 常州 213003; 2. 南京医科大学附属南京医院皮肤科 江苏 南京 210006）

目的：评价口服异维A酸联合5%咪喹莫特乳膏治疗面部扁平疣的临床疗效及耐受性。方法：67例18～45岁面部扁平疣患者，随机分为两组。观察组：32例，采用口服异维A酸联合5%咪喹莫特乳膏治疗；对照组：35例，单独采用5%咪喹莫特乳膏治疗。连用8周，分别在治疗开始后第2、4、6、8周末观察皮损改善情况并评价安全性。结果：在治疗后第8周，观察组有效率96.88%，与对照组（77.14%）相比差异有统计学意义（P=0.018）。在治疗过程中，两组均未见明显不良反应。结论：口服异维A酸联合5%咪喹莫特乳膏治疗面部扁平疣具有疗效较好、不良反应少等优点，是面部扁平疣理想的治疗方案。

扁平疣；面部；异维A酸；治疗；咪喹莫特

扁平疣，是由人类乳头瘤病毒（Human papilloma virus, HPV）-3、10、27、28、29和41型感染皮肤引起的肤色或淡褐色良性新生物。一般为多发，前额、颊、鼻、口周及双手背为好发部位，且病程缓慢，对患者容貌及社交活动造成困扰，严重影响患者生活质量及心理健康[1]。目前，对于面部扁平疣，尽管有液氮冷冻、针刺疗法、12%～17%水杨酸涂剂、咪喹莫特乳膏、光动力治疗、激光、局部接触免疫疗法等诸多方法[2]，但总得来说，疗效各异，且有局部遗留瘢痕或色素异常等风险。

皮肤科临床上常用异维A酸治疗包括重度痤疮、银屑病、毛发红糠疹、皮肤癌及酒渣鼻在内的多种皮肤疾病[3]。 AI-Hamamy等[4]运用小剂量异维A酸（0.5 mg/kg/day）口服2月治疗26例面部顽固扁平疣患者，19例（73.07%）患者皮疹完全清除。2013年4月-2016年4月，笔者采用口服异维A酸联合5%咪喹莫特乳膏治疗面部扁平疣患者，并与传统的5%咪喹莫特乳膏治疗做对比研究，现将结果报道如下。

1　资料和方法

1.1研究对象：67例面部扁平疣患者均为门诊病例，其中男28例，女39例，年龄18～45岁，平均年龄（28.12±6.36）岁，病程3月～5年，所有患者皮损均分布于面部。随机分为两组：观察组32例，对照组35例，两组患者年龄、性别、病程及皮损数目比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。排除标准：①患有严重心、肝、肾等系统疾病者；②近8周内全身或局部使用过维A酸或免疫调节剂者；③妊娠、哺乳期妇女；④依从性差、中途脱落者；⑤出现严重不良反应者。

1.2治疗方法：观察组：给予异维A酸软胶囊（商品名泰尔丝，上海信宜延安药业有限公司生产），剂量为10mg，每日2次，同时皮损处晚上睡前外用5%咪喹莫特乳膏（商品名忧必青，珠海联邦制药股份有限公司），隔日1次；对照组：仅外用5%咪喹莫特乳膏，隔日1次。两照组均治疗8周。

1.3疗效判定及标准[5]：所有患者在用药治疗后第2、4、6、8周来门诊复诊。由固定的两名研究者记录皮疹数目、大小、消退及不良反应发生情况。第8周末的总疗效按痊愈、显效、有效、无效四级评定。痊愈：皮疹完全消退；显效：皮疹消退≥60%；好转：60%＞皮疹消退≥20%；无效：皮疹消退＜20%。有效率=（痊愈例数+显效例数+好转例数）/总例数ⅹ100%。

1.4统计学处理：使用SPSS19.0软件建立数据库进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x¯±s）表示，两组间均数比较采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验进行分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床疗效：在治疗后第8周末的总体疗效评估中，观察组总有效率为96.88%，对照组总有效率为77.14%。两组总有效率比较，χ2=5.597，P=0.018（见表1）。

表1　两种不同方法治疗面部扁平疣疗效比较 （例，%）

2.2不良反应：观察组所有患者服药2周左右均有不同程度的眼涩、口唇干、唇炎、鼻黏膜干燥等不适，但均能耐受，嘱患者适量饮水，局部给予金霉素眼膏处理后，不影响后续治疗。两组患者外用咪喹莫特乳膏主要不良反应是局部皮肤红斑、水肿，灼痛，均可耐受，不影响继续治疗。

3　讨论

扁平疣好发于青壮年，尽管约有60%扁平疣患者其皮疹可在2年内自行消退[6]，但部分患者皮损可持续数年，且扁平疣皮损多位于患者颜面、手背等暴露部位，对患者外在容貌及心理健康影响较大，因此，积极探索扁平疣的有效防治手段已成为美容皮肤病学的一个重要课题。现已知HPV慢性持续性感染与其独特的免疫逃逸机制有关[7]。HPV感染基底膜带及其上的角质形成细胞，HPV在整个周期中无病毒血症期，因此循环中免疫细胞无法识别；HPV并不引起感染细胞溶解、诱发宿主炎症反应，病毒得以静息复制；在容易被朗格汉斯细胞识别并触发机体免疫反应的基底细胞层和表皮生发层，HPV只有低水平的病毒蛋白表达，而在免疫豁免的表皮表浅层，L1、L2等衣壳蛋白才大量表达。维A酸类药物可通过调节细胞增殖和分化来抑制HPV感染细胞增殖，同时有研究发现在HPV感染细胞中HPV的DNA含量和维A酸浓度间存在负相关，维A酸又被认为兼有抗病毒复制的功能[8]。因此，维A酸类药物被用来治疗HPV感染性皮肤病，具有消除HPV亚临床感染和潜伏感染的潜在优势。1995年被广泛用于治疗顽固性生殖器疣[9]，随后国内有学者陆续系统用异维A酸治疗扁平疣，取得满意疗效。刘玉梅等[10]对52例13～39岁泛发性扁平疣患者采用口服异维A酸（体重≥50kg者，10mg每日3次；体重＜50kg者，10mg每日2次）治疗12周，总有效率为84.6%。朱立军[11]对80例18～62岁面部扁平疣患者采用口服异维A酸（10mg，每日2次）、柴胡针注射液外涂皮损处，治疗30d，总有效率为78.75%。近年来，又有研究发现异维A酸口服治疗的患者伴随有外周血CD4+T细胞百分比上升，CD4+/CD8+比值显著升高，患者细胞免疫水平增强[12]。

作为人种属特异性双链、裸露的DNA病毒，HPV病毒基因组整合入被感染的角质形成细胞基因后生长缓慢，隐性感染及亚临床感染非常常见，其感染的最终控制依赖于宿主细胞免疫反应。咪喹莫特与巨噬细胞、树突状细胞及朗格汉斯细胞表面的TLR-7结合，进而激活转录因子和NF-κB，最终通过上调IFN-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、GM-CSF和GCSF等细胞因子的产生而被作为免疫调节剂，单独或与其他疗法联合治疗包括外生殖器疣、寻常疣、扁平疣、传染性软疣在内的皮肤HPV感染性皮肤病[13]。

目前，系统用异维A酸联合5%咪喹莫特治疗扁平疣的研究较少，邹循辉等[5]曾用口服异维A酸胶丸（20～30mg/d，治疗4周后减为10mg/d）联合5%咪喹莫特乳膏（1次/d,外用）治疗50例病程在6个月～8年的15～35岁扁平疣患者，8周时总有效率96%。在本研究中，笔者采用口服异维A酸胶丸（20mg/d）联合5%咪喹莫特乳膏（隔日1次外用）治疗32例病程在3月～5年的18～45岁面部扁平疣患者，8周时总有效率96.88%，而单独外用5%咪喹莫特乳膏（隔日1次外用）组8周时总有效率77.14%，两组痊愈率及总有效率相比有显著统计学差异，为系统异维A酸联合咪喹莫特乳膏治疗面部扁平疣提供新证据，患者耐受性好，值得临床推荐。

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[2]Sterling JC, Gibbs S, Haque Hussain SS, et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of cutaneous warts 2014[J]. Br J Dermatol, 2014, 171(4)∶ 696-712.

[3]Nickle SB, Peterson N, Peterson M. Updated Physician's Guide to the Off-label Uses of Oral Isotretinoin[J]. J Clin Aesthet Dermatol , 2014, 7(4)∶ 22-34.

[4] Al-Hamamy HR, Salman HA, Abdulsattar NA. Treatment of plane warts with a low-dose oral isotretinoin[J]. ISRN dermatol, 2012, 2012∶163929.

[5]邹循辉,刘军麟,黄克,等.异维A酸胶丸联合5%咪喹莫特乳膏治疗扁平疣的疗效观察[J].中国美容医学,2013 (5)∶ 553-555.

[6]Glover M G. Plantar warts[J]. Foot Ankle, 1990, 11(3)∶ 172-178.

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[11]朱立军.异维A酸胶丸治疗面部扁平疣疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志, 2007, 21(12)∶ I0004.

[12]王振华,杨芳红,赵克宁.异维A酸对尖锐湿疣患者外周血T细胞亚群的影响[J]. 中华皮肤科杂志,2007, 40(12)∶761.

[13]Sinha S, Relhan V, Garg VK. Immunomodulators in warts∶Unexplored or ineffective [J] ? Indian J Dermatol, 2015, 60(2)∶ 118-129.

编辑/李阳利

Clinical therapeutic effect of oral isotretinoin combined with imiquimod cream in the treatment of facial flat warts

ZHAO Yu-lei1, ZHANG Xiao-rong2, YANG Yu-hua1, TIAN Ting1, ZHANG Ru-zhi1
(1.Department of Dermatology, The Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213003, Jiangsu, China; 2. Department of Dermatology, Nan Jing Hospital, Nanjing Medical University,Nanjing 210006, Jiangsu ,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and tolerability of oral isotretinoin combined with imiquimod cream in the treatment of facial flat warts. Methods In this randomized, single - blind and control study, 67 consecutive patients aged between 18 and 45 with facial flat warts were recruited and randomly divided into 2 groups∶ 32 cases in observation group which were treated by oral isotretinoin combined with 5% imiquimod cream; 35 cases in control group which were treated only by 5% imiquimod cream. All the patients

therapy for 8 weekes continuously and had been evaluated the efficacy on the second, fourth, sixth and eighth week of treatment. Results On the eighth week of treatment, the total effective rate of observation group was 96.88%, and there was a significant difference compared with the control group(77.14%,P=0.018) . Both the two groups had not obvious side-effect during treatment. Conclusion Oral isotretinoin combined with 5% imiquimod cream is an ideal therapy for the treatment of facial flat warts with better effect and less side-effect.

flat warts; facial; isotretinoin; treatment; imiquimod

R752.5+2

A

1008-6455(2016)10-0090-02

张汝芝，主任医师、博士生导师；研究方向：色素性皮肤病的诊治，黑素细胞的基础研究； E-mail:zhangruzhi628@163.com

2016-07-18

2016-08-30