运动、APOE 4调控下的散发型阿尔兹海默病相关机制研究

Related Mechanism Research of Distributing Type of Alzheimer’s

Disease under the Control of Sports and APOE　4

牛俊茹，陈彩珍，徐　波

Niu Junru, Chen Caizhen, Xu Bo

运动、APOE4调控下的散发型阿尔兹海默病相关机制研究

Related Mechanism Research of Distributing Type of Alzheimer’s

Disease under the Control of Sports and APOE4

牛俊茹，陈彩珍，徐波

Niu Junru, Chen Caizhen, Xu Bo

作者单位：华东师范大学，上海200241

前言

阿尔兹海默病(AD)属于慢性神经退行性疾病，多发于老年，但成年人也可能患AD。按照发病的时间可将AD划分为早发型和迟发型阿尔茨海默病，而根据是否具有聚集性将AD分为家族性阿尔茨海默病(FAD)和散发型阿尔茨海默病(SAD)，SAD占绝大多数，而FAD 的发病率低于2%[1]。载脂蛋白基因多态与SAD有密切关系，尤其是载脂蛋白E第四等位基因(APOE4)。此外，至今仍没有一种药物能有效地治愈AD，而研究者却发现运动可通过不同途径减缓AD病理进程。此外，运动也可有效作用于APOE4-AD，这为SAD的研究提供了新的思路。本研究以APOE4为切入点，对运动与SAD的关系进行更加深入的剖析，并针对相关机制进行了进一步探讨。

1APOE4和阿尔兹海默病

研究表明APOE4携带者记忆力下降程度较非携带者更为明显。在性别和年龄方面，女性APOE4携带者更容易发展SAD；且随着年龄的增长，携带者体内APOE4 水平也会随之增高。此外APOE4并非单一作用SAD而参与SAD病理进程的多个方面。

国外研究表明APOE4-AD患者脑内可溶性的Aβ水平相对于APOE2(2.3倍)、APOE3(6.9倍)携带者及患者明显要高[2]。与APOE3相比，APOE4更易于与Aβ结合并促进斑块的形成，更易形成APOE4-Aβ结合体进一步增强Aβ神经毒性作用，促进AD的发生[2]。此外APOE4与SAD发病另一病理进程Tau蛋白的过度磷酸化也有密切相关。研究表明AD患者体内APOE4相对较高，APOE3与tau蛋白的结合受到APOE4抑制，tau蛋白过度磷酸化水平上调，继而引发神经退行性病变等一系列后续变化[3]。

早期研究发现AD患者脑部会出现不同程度的萎缩现象。Nicola发现随着APOE4负载的加强，APOE4患者和小鼠模型脑内灰质和大脑前颞叶双侧体积呈不同程度缩小，并强调大脑的萎缩现象并非仅表现在年龄上而更多的表现在APOE4负载上[4]。Zhen kun-wen等人认为，APOE4对神经突触的募集作用相对于APOE3较差，APOE4的过多存在，造成个体神经突触的募集能力下降直接导致神经突触的凋亡，进一步推进脑萎缩进程[2]。Kamino等人认为APOE4-AD患者脑部处于非正常低水平脑血糖代谢现象与线粒体丙二醛脱氢酶 2缺陷相关，而该酶与APOE4在AD发病过程中起协同作用[5]。由于APOE4引发的能量代谢紊乱导致的患者脑部营养供应不足，加之大脑对血糖的依赖性，这一过程也可引发脑部一系列神经病变的发生。此外AD患者所呈现的脑萎缩、神经元退行等病理现象也可能与线粒体能量代谢紊乱相关，而众多途径之间也可能存在相互作用关系，可看出APOE4对AD患者病理性变化的影响并非是单方面的，而发生于AD各病理进程。

2运动与阿尔兹海默病

相较APOE4作用AD，运动起着截然相反的作用。有研究指出经运动干预后AD小鼠海马Aβ水平和淀粉样斑块显著减少。运动可通过直接作用Aβ上游APP水解途径对Aβ沉淀起到一定程度的抑制作用。与运动作用Aβ相似，运动亦可改善AD中tau蛋白过度磷酸化的现象，提高小鼠学习记忆。此外，近年来由于神经影像工具的广泛应用，运动可增大脑前颞叶和海马区体积也已成不争的事实。运动对AD的作用同样表现在其与线粒体之间的关系上，研究表明，跑轮运动可促进线粒体的合成作用，如提高ATP合成效率、线粒体膜电位水平及线粒体呼吸作用等[6]。

运动对AD氧化应激也有改善作用。Lydia等人得出跑台运动可显著降低3xTg-AD雄性小鼠脑内氧化应激水平，同时改善其氨基丁酸-A受体障碍。此外，因AD的发病机制尚存争议，近年来有研究者提出神经炎症诱发AD的可能性假说。而Eun-Bum 等人发现，运动可对UPR(unfolded protein response)整个信号通路起到调节作用，其中包括下调JNK、MAPK、TNFα、LI1α等因子；下调UPR凋亡途径及由炎症反应所致的Aβ相关的内质网应激途径[7]。这一发现的提出不仅针对AD，同时也为其他慢性疾病炎症控制提供了新的思路。

3运动对APOE4-AD的作用

APOE4在AD中扮演着破坏者的角色，而运动在AD中却起着禁卫军的作用，那么APOE4与运动之间是否也存在着一定的相互作用关系？Kathryn等人对APOE3、APOE4型小鼠进行了为期六周的跑轮实验。APOE4小鼠的记忆能力的提高水平显著高于APOE3小鼠，且海马中体脑性神经营养因子(BDNF)、突触素分泌水平均上调[8]。该研究进一步指出，与APOE4运动小鼠相比，安静组APOE4小鼠脑内酪氨酸激酶受体(TrkB)仅为运动小鼠的50%[8]。在此，运动对BDNF及突触素的上调作用在AD中可能是作为最终共同通路来提高患者认知能力。通过持续上调海马及脑相应区域BDNF水平从而激活下游信号通路，随后Trkb受体信号激活导致P21蛋白活化激酶迅速磷酸化从而提高突触数量及密度以促进学习记忆[9]。相对于运动组，APOE4安静组小鼠TrkB水平降低，认知也同样处于低水平状态，对于这一现象，可能是APOE4安静小鼠在神经元募集过程中资源消耗相比APOE3小鼠更多，而运动可能对这些因子的作用在此过程中起到更强的反补作用，从而在总体上表现为APOE4小鼠表现为认知能力提高，这只是假设需实验证实。

Denise等人对210名认知正常的成年人进行观察，得出与非携带者相比，APOE4携带者脑脊液有较多的PiB(Pittsburg Compound B)粘合物和较低水平的脑脊液Aβ42水平[10]。通过PET-PIB评估后发现长期久坐加之APOE4基因负荷可加大淀粉样沉淀风险[10]。在此APOE4易于增加Aβ沉淀及降低神经突触可塑性等固有的神经生理特征的破坏作用因为运动而得到了改善，这一问题是值得进一步探究的，即使具体机制并不明确，但此影响作用可能与运动作用其相关前体蛋白代谢直接关联，如前文提到的神经营养因子以及与神经炎症、脑血管功能等相关因子。因此，运动对APOE4-AD个体淀粉样沉淀的风险控制可能是大有益处的。

在电生理方面的研究依然有相关研究证据。Sean等人对APOE4携带者进行了斯滕伯格工作记忆测试和MEG脑磁波描记器测试。多次测试结果均表明，运动与基因型交互作用可缩短携带者右脑皮质反应时间，而对非携带者运动效应却不明显，此外相对非携带者携带者颞叶区域激活水平较低[11]，这也可能是携带者面临更大AD风险，而运动可以很好的改善携带者这一症状。另有研究表明APOE4携带者有事件相关电位延迟现象，而较高的运动水平可缓和基于传统传输速度的APOE基因型差异[12]。在此运动可能作为一种补偿机制，补偿由于APOE4基因负荷造成的脑电激活低下的状况，既对于非携带者运动没有此效应，那么这种补偿效应则是运动与基因共同加载下才能实现的。那么相对于已发性SAD，运动对于未发性的APOE4-AD的影响作用显得尤为重要。

4结论与展望

AD综合发病的特征决定了其在药物靶向治疗方面的局限性，而运动对SAD综合病理特征的整体调节作用却显示出其极大的优越性，尤其对APOE4-AD的作用效果更为突出。鉴于APOE4的破坏者的角色及运动对APOE4-AD的保护作用，做出假设：运动是通过直接影响APOE4水平对APOE4-AD患者及携带者脑部病变起到一定的预防和干预作用？ 若假设成立，是否可在今后的运动干预研究过程中可以APOE4为基准，通过观测APOE4水平及相关信号通路分子变化来反观运动干预效果，从而可从分子水平将运动对AD的干预方式细化到运动方式、强度、时间等，亦可效仿糖尿病的运动治疗，制定科学的运动处方，推进SAD的科学预防和干预。与此同时，在逐步完善了解运动对SAD干预的具体机制后，AD的治疗可将药物与运动共用，以便慢慢走出AD难以治愈的困境。

参考文献：

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East China Normal University, Shanghai 200241, China.

摘要：随着阿尔茨海默病(AD)预防与干预性研究的深入，运动已逐步发展为AD继药物治疗之后的第二种干预手段。近年来人们发现，运动不仅可对单纯性AD起到干预作用，同时也在APOE4-AD中发挥着一定作用，但相关机制并不清楚。本文以APOE4为切入点，总结收集近几年相关研究成果，进一步剖析运动、APOE4与SAD之间相互作用机制。并在此基础上提出假设即：运动是否是通过直接作用APOE4而对SAD病理进程起到一个整体的调节作用，为AD的防治提供新的思路。

关键词：阿尔兹海默病；APOE4；运动

Abstract:With the deepening of prevention and intervention research of Alzheimer’s Disease (AD), sports has gradually developed as the second intervention method after drug treatment for AD. In recent years, it has been found that sports not only has intervening effect on AD, but at the same time has some effect on APOE4 - AD; yet the mechanism is not clear. With APOE4 as the breakthrough point, this article collects related research results in recent years to further analyze the mutual interaction mechanism among sports, APOE4 and SAD. On such basis, the paper proposes the assumption: whether exercise directly works on APOE4, thus generally regulating SAD pathological processes. The paper aims to provide new thoughts for AD prevention and controlling.

Key words:Alzheimer’s Disease; APOE4; sports

doi:10.3969/ j.issn.1005-0256.2016.01.002

中图分类号：G804

文献标识码：A

文章编号：1005-0256(2016)01-0003-2

作者简介：第一牛俊茹(1990-),女，山西太原人，在读硕士研究生，研究方向：运动和适应。

基金项目：青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室建设项目(项目编号:40500-541235-14203/004)