白细胞介素-6与甲状腺疾病

郑仁东 刘超

·综述·

白细胞介素-6与甲状腺疾病

郑仁东 刘超

白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能的细胞因子，参与细胞多种生物功能。IL-6的跨膜信号转导主要分为两种，即经典通路和反式信号通路，通过IL-6/酪氨酸激酶-1(JAK-1)/信号转导和转录激活因子-3(STAT-3)途径发挥其生物学作用。研究发现，IL-6能够抑制甲状腺细胞的分泌功能及摄碘功能。其次，在临床中发现，IL-6水平升高不仅与Graves病、桥本甲状腺炎显著相关，而且IL-6基因多态性与Graves病及桥本甲状腺炎的发病关系密切。另外，研究发现，IL-6在甲状腺癌的发病机制中亦扮演重要的角色。

白细胞介素-6；Graves病；桥本甲状腺炎；甲状腺癌

白细胞介素-6(IL-6)是IL家族中的一种多功能细胞调节因子，也是机体内复杂的细胞因子网络中的关键因子，它也可以调节其他细胞因子的作用。IL-6具有多种生物学活性，如调节免疫应答、调节造血系统和促进肿瘤细胞生长等。IL-6不仅与炎性免疫调节有关，而且与肿瘤关系密切。研究发现，其在多种甲状腺疾病的发生、发展中发挥重要作用。

1 IL-6的细胞内信号转导途径

IL-6基因位于第7号染色体，长约5 kb，有5个外显子和4个内含子[1]。其相对分子质量为22 000～27 000。IL-6分子由4个α螺旋和C端受体结合点所组成，其中179位精氨酸残基与IL-6受体结合。IL-6是机体免疫网络中最重要的细胞因子之一，参与细胞多种生物学功能：刺激细胞生长，促进细胞分化，抑制细胞凋亡，促进炎性反应和肿瘤等[2-3]。

IL-6的跨膜信号转导主要分为两种，即经典通路和反式信号通路。在经典通路中，IL-6与膜IL-6受体结合后经受体关联的GP130向胞内传递次级信号；而在反式信号通路中，IL-6与游离在细胞外液中的IL-6受体α结合成复合体，然后再结合至细胞膜表面的GP130，通过酪氨酸激酶(JAK)激活信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白的磷酸化过程，进而完成信号传递，实现其生物学效应[4-5]。早前的研究证实，人甲状腺组织中可表达IL-6，但很少表达IL-6受体，IL-6对甲状腺细胞的作用是通过反式信号通路转导的[6]。

2 IL-6对甲状腺功能的影响

IL-6对甲状腺功能的影响仍未完全阐明。研究发现，单独使用IL-6刺激甲状腺细胞，对甲状腺细胞无明显影响，但在IL-6和可溶性IL-6受体共同孵育下，甲状腺细胞的分泌功能及摄碘功能受到明显抑制，T3及T4水平明显降低[6]。其次，IL-6能够刺激甲状腺细胞DNA的合成，影响甲状腺生长。在促甲状腺激素(TSH)作用下，IL-6能够促进小鼠甲状腺细胞的增殖，同时抑制甲状腺钠/碘转运体(NIS)与甲状腺过氧化物酶(TPO)的表达[7]。桥本甲状腺炎(HT)患者体内血清TPO水平与血清IL-6、干扰素-γ及肿瘤坏死因子-α呈显著正相关，可能原因为TPO诱导体内T淋巴细胞活化，产生大量炎性因子；患者血清IL-6水平与T3和T3/T4比例呈负相关，与甲状腺素替代剂量呈正相关[8]。这些结果可能一方面归因于IL-6对脱碘酶的抑制效应，HT患者炎性反应状态越重，功能减退越明显；另一方面，IL-6又能够通过抑制甲状腺激素的合成加重甲状腺功能减退症。由此可见，IL-6与甲状腺功能之间关系颇为密切。

3 IL-6与甲状腺疾病

炎性反应是甲状腺疾病的主要发病机制之一，但其导致甲状腺疾病的具体发病机制仍不清楚。目前研究认为，IL-6与甲状腺疾病关系密切。一方面，IL-6可通过反式信号通路，促进单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及克隆刺激因子(CSF)的表达，从而使外周血单核细胞、T淋巴细胞聚集在甲状腺组织内产生免疫炎性反应；而另一方面，外周血单核细胞及T淋巴细胞又进一步被CSF激活，产生大量的IL-6，而IL-6具有调节B淋巴细胞、T淋巴细胞功能的作用，造成免疫系统功能紊乱，加重了甲状腺的免疫炎性反应[9-10]。

3.1 IL-6与Graves病 Graves病患者血清IL-6水平变化规律为初发期升高，治疗至维持期浓度逐渐下降。并且Graves病患者甲状腺组织内IL-6及其受体表达增强，参与了Graves病的发病过程。研究发现，Graves病组IL-6、IL-17水平显著高于正常对照组，IL-6与游离T3、游离T4均呈正相关，与TSH呈负相关。认为IL-6在初发Graves病中高表达，可能为在免疫炎性反应状态下，甲状腺细胞分泌了大量的IL-6。由此认为，IL-6可作为Graves病免疫功能紊乱的评价指标[11]。另外，在甲状腺功能亢进症(甲亢)性眼病患者中，IL-6水平亦显著升高。研究发现，与非吸烟者相比，吸烟的甲亢性眼病患者中IL-6水平更高[12-13]。

不仅如此，甲亢和亚临床甲亢患者除了IL-6水平显著升高外，其更易出现纤溶活性降低，凝血功能亢进，继而发生内皮功能紊乱。研究认为，IL-6与甲亢患者血管内皮功能紊乱亦有一定关系。提示应积极治疗甲亢及亚临床甲亢，改善患者高炎性反应状态，降低IL-6水平，减轻内皮功能紊乱[14]。

最近，土耳其的一项研究调查了100例Graves病患者和124名健康受试者，分析发现IL-6 -174CC基因多态性与Graves病显著相关[15]。来自葡萄牙的研究分析了420例HT患者、111例Graves病患者和735名健康对照组IL-6 -174G/C(rs1800795)基因多态性。结果发现，与对照组相比，IL-6 -174G/C的等位基因C与HT密切相关，而等位基因A与Graves病显著相关。以上结果提示，IL-6基因多态性与不同类型的自身免疫性甲状腺疾病的发生风险显著相关，可能参与了自身免疫性甲状腺疾病的发病[16]。

一般认为，辅助性T细胞17(Th17)分泌细胞因子能够直接促进甲状腺组织炎性反应而损伤甲状腺细胞。研究发现，与健康对照组比较，HT患者血浆IL-6水平明显升高[19]。且IL-6/转化生长因子-β、Th17/调节性T细胞(Treg)两者的比值呈正相关；而正常人外周血CD4+T细胞经使用IL-6和转化生长因子-β刺激后，Treg细胞比例显著降低、Th17细胞及Th17/Treg细胞比值明显高于对照组。由此可见，IL-6/转化生长因子-β信号异常可能是HT患者Th17/Treg失衡的因素之一。

同样，为了探讨IL-6基因多态性与HT的关系，Inoue等[20]分析52例重度HT患者和91名健康人IL-6 -572C/G基因多态性，发现IL-6 -572G等位基因携带者(CG和GG基因型)血清IL-6水平更高，而且更多见于重度HT患者中。

3.3 IL-6与甲状腺肿瘤 证据表明，过度表达IL-6能够抑制癌细胞凋亡，刺激血管生成，促进耐药与肿瘤进展。已经证实，在多种肿瘤患者血清IL-6水平升高[21-22]。研究认为，与甲状腺良性肿瘤相比，血清IL-6水平在甲状腺乳头状癌中明显升高，而且甲状腺乳头状癌组织中的IL-6 mRNA水平也远远高于周围组织[23]。不同的是，未分化甲状腺癌细胞分泌的IL-6水平远远低于分化型甲状腺癌[24]。

Provatopoulou等[25]通过对20例甲状腺癌患者、38例甲状腺良性肿瘤患者及50名健康人群检测发现，与健康对照组相比，甲状腺良性及恶性肿瘤患者的IL-6水平都明显升高，但甲状腺良性与恶性肿瘤两组之间无显著差异。不同的是，国内一项研究发现，甲状腺癌组血清IL-6水平均高于甲状腺腺瘤组和正常对照组，除此之外，伴有颈部淋巴转移的甲状腺癌患者其水平显著高于无颈部淋巴转移的患者；且IL-6、肿瘤坏死因子-α和血管内皮生长因子水平与甲状腺癌的侵袭、转移显著相关[26]。认为检测IL-6表达水平对于判断甲状腺癌患者病情进展有重要意义。目前，关于IL-6作用于甲状腺癌的研究相对较少，其对甲状腺肿瘤的相关机制需要进行更多的体外实验及动物实验予以揭示。

综上所述，IL-6的异常表达与甲状腺疾病发生、发展、预后及治疗有关。进一步认识IL-6在甲状腺疾病的作用，有助于其用于甲状腺疾病的诊断和预后判断。以减少IL-6表达或阻断IL-6信号转导通路为靶点，如使用IL-6单克隆抗体或受体抗体降低IL-6的生理效应，可减轻甲状腺炎性反应状态，用于临床甲状腺疾病的治疗。

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Interleukin-6andthyroiddisease

ZhengRendong,LiuChao.

EndocrineandDiabetesCenter,JiangsuProvinceHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicineScience,Nanjing210028,China

Correspondingauthor：LiuChao，Email：liuchao@nfmcn.com

Interleukin(IL)-6 is a multifunctional cytokine involved in multiple biological functions of cells. Transmembrane signaling of IL-6 is divided into two types, the classical pathway and the trans-signaling pathway, and it plays biological effect via IL-6/Janus kinase-1(JAK1)/signal transducers and activators of transcription-3(STAT3) signal pathway. The study found that IL-6 could inhibit the secretion of thyroid cells and iodine uptake function. Secondly, clinical study found that the level of IL-6 was increased significantly in Graves′ disease and Hashimoto′s thyroiditis, and IL-6 gene polymorphism was closely related with Graves′ disease and Hashimoto′s thyroiditis. In addition, IL-6 also plays an important role in the pathogenesis of thyroid carcinoma.

Interleukin-6; Graves′ disease; Hashimoto′s thyroiditis；Thyroid carcinoma

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.18

210028 南京，中国中医科学院江苏分院，南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区

刘超，Email：liuchao@nfmcn.com

2015-08-22)