阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者IGF-1水平和骨密度相关性研究

谷君 权玉玲 任卫东 张志英 董运成 许峥嵘 史丽

·论著·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者IGF-1水平和骨密度相关性研究

谷君 权玉玲 任卫东 张志英 董运成 许峥嵘 史丽

目的观察不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者骨密度变化及与胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的关系。方法根据呼吸暂停低通气指数(AHI)将46例男性OSAHS患者分为3组：轻度OSAHS组(5次/h≤AHIlt;15次/h)16例、中度OSAHS组(15次/h≤AHIlt;30次/h)16例、重度OSAHS组(AHI≥30次/h)14例。选择健康男性体检者16名为正常对照组。用化学发光法测定IGF-1水平、双能X线骨密度仪测定骨密度，进行组间比较及与AHI的相关性分析。结果与正常对照组相比，中、重度OSAHS患者腰椎及股骨颈骨密度降低(F=19.614、22.337，P均lt;0.05)；OSAHS患者IGF-1水平显著降低，且随着病情加重逐渐降低，差异均有统计学意义(F=39.615，P=0.000)。对于OSAHS患者，IGF-1与AHI呈负相关(r=-0.301，Plt;0.01)，体重指数与AHI呈正相关(r=0.269，Plt;0.05)。IGF-1与AHI呈负相关(r=-0.301，Plt;0.01)。结论OSAHS患者骨密度降低，IGF-1可能在其骨代谢变化中起重要作用。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；骨密度；胰岛素样生长因子-1

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)以夜间低氧血症和睡眠结构紊乱为主要特征，可累及机体多个系统，常见于中老年人，但目前有年轻化趋势，且越来越为内分泌医师所重视。最新研究报道OSAHS可导致骨代谢异常，增加骨质疏松风险，但机制尚不明确[1]。既往研究证实，缺氧和睡眠结构紊乱也可影响人胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的正常分泌[2]。而IGF-1在骨骼生长及骨重建中起重要作用，因此推测OSAHS患者夜间反复的睡眠中断和间歇性缺氧可能通过引起IGF-1的异常分泌影响骨密度，最终导致骨质疏松的发生。然而，此方面的研究目前在国内、外尚未见报道，本研究通过观察OSAHS患者血清IGF-1的变化以及其与骨密度变化的关系，阐述IGF-1在OSAHS患者骨密度改变中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 为排除女性雌激素对骨密度的影响，选择2011年—2013年耳鼻喉科门诊就诊并行多导睡眠仪监测(PSG)确诊为OSAHS的男性患者46例，根据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为：轻度OSAHS组(5次/h≤AHIlt;15次/h)16例，年龄(48.6±8.1)岁；中度OSAHS组(15次/h≤AHIlt;30次/h)16例，年龄(49.2±5.9)岁；重度OSAHS组(AHI≥30次/h)14例，年龄(48.7±6.8)岁。正常对照组为在河北北方学院附属第一医院体检的健康男性，共16名，年龄(49.1±7.7)岁。OSAHS的诊断标准参考《OSAHS诊治指南》[3]。所有入选者均排除糖尿病、高血压、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、骨折及腰椎骨质增生等，未服用对骨代谢可能有影响的食物及药物，如钙剂、维生素D、双膦酸盐及糖皮质激素等。用双能X线骨密度仪测定骨密度，同时测定骨代谢指标：血钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)、IGF-1，以及夜间最低氧饱和度(SaO2min)。本研究获得河北北方学院附属第一医院伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 检测指标及方法 所有研究对象接受整夜PSG(中国北京众百合诚技术开发有限公司S-2000型)，记录AHI和SaO2min。次日清晨空腹采静脉血3～5 ml，经离心分离血清，置-80℃冰箱保存备用，用化学发光法测定血清钙、磷、ALP、IGF-1的浓度。骨密度测定用美国Hologic-2000双能X线骨密度仪测定，以g/cm2表示。

2 结果

2.1 各组一般情况比较 4组受试者年龄比较，差异均无统计学意义(Pgt;0.05)；AHI随着OSAHS严重程度的增加逐渐升高，而SaO2min逐渐降低(P均lt;0.01)；与正常对照组相比，轻度OSAHS组体重指数差异无统计学意义(Pgt;0.05)，中度OSAHS组体重指数较高(Plt;0.05)；与正常对照组及轻度OSAHS组相比，重度OSAHS组体重指数较高(Plt;0.01)，见表1。

2.2 各组生化指标比较 各组间血钙、磷、ALP差异无统计学意义；轻、中、重度OSAHS组与正常对照组相比，随着病情程度的加重，血清IGF-1水平逐渐降低，组间比较差异均有统计学意义(Plt;0.01)，见表2。

2.3 各组骨密度比较 与正常对照组相比，轻度OSAHS组骨密度差异无统计学意义；与轻度OSAHS组及正常对照组相比，中、重度OSAHS组骨密度均明显降低(Plt;0.05)，见表2。

2.4 相关性分析Pearson相关性分析结果显示，血清IGF-1与AHI呈负相关(r=-0.301，Plt;0.01)，体重指数与AHI呈正相关(r=0.269，Plt;0.05)，骨密度与AHI无显著相关性。

3 讨论

目前，OSAHS已成为临床常见疾病，且大量研究已证实，其可引起心血管、脑血管、肾脏、神经及内分泌代谢紊乱，导致多器官损害。国外曾有研究表明，低氧与骨质疏松有密切关系，低氧通过多种途径影响骨代谢[4]。目前关于OSAHS是否因长期低氧状态影响骨密度变化及其发生机制的研究甚少，且无定论。

表1 4组受试者一般情况比较

注：与正常对照组相比，aPlt;0.05，bPlt;0.01；与轻度OSAHS组相比，cPlt;0.05，dPlt;0.01；与中度OSAHS组相比，ePlt;0.05；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；AHI：呼吸暂停低通气指数；SaO2min：夜间最低氧饱和度；BMI：体重指数

表2 4组受试者生化指标及骨密度测定结果

注：与正常对照组相比，aPlt;0.05，bPlt;0.01；与轻度OSAHS组相比，cPlt;0.05，dPlt;0.01；与中度OSAHS组相比，ePlt;0.05；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；Ca：钙；P：磷；ALP：碱性磷酸酶；IGF-1：胰岛素样生长因子-1；BMD L1～4：腰椎1～4骨密度；BMD Neck：股骨颈骨密度

本研究显示，与正常对照相相比，轻度OSAHS组骨密度有所降低，但差异无统计学意义，而中、重度OSAHS组骨密度明显降低，说明OSAHS患者所存在的夜间间歇性低氧可能导致骨密度的改变，表明OSAHS患者将来发生骨质疏松的危险增加。

研究同时发现，OSAHS患者血清IGF-1水平较正常对照组明显降低，且随着OSAHS病情程度的加重逐渐降低，与AHI呈负相关。提示OSAHS患者血清IGF-1的合成与分泌受到抑制，且与其低氧程度有关。Yeh等[5]研究认为，OSAHS患者IGF-1水平降低的原因可能为低氧影响了IGF-1 mRNA的转录水平和转录后的翻译水平。另外，体重指数对IGF-1也存在影响，肥胖者存在的胰岛素抵抗可降低IGF-1水平，同时肥胖者常伴有生长激素/IGF-1轴异常，也会使IGF-1分泌减少[6-8]。本研究显示，OSAHS患者体重指数大于正常对照组，因而，OSAHS患者夜间低氧及肥胖状态可能共同导致了IGF-1水平的下降。

进一步分析骨密度改变、IGF-1水平与AHI的关系发现，与正常对照组相比，轻度OSAHS组骨密度轻度下降(Pgt;0.05)，而血清IGF-1明显降低(Plt;0.05)，且血清IGF-1与AHI呈负相关，表明轻度OSAHS患者骨密度未发生改变时，IGF-1已明显降低，且随着OSAHS病情的加重而加重，逐渐出现骨密度的改变甚至骨质疏松。与此同时，骨密度与AHI没有相关性。其原因可能为骨骼主要以胶原蛋白、钙等为原料，在成骨、破骨细胞的参与下，不断进行骨吸收和骨重建，从而进行骨骼的不断更新。骨的一个代谢周期一般需要3～4个月，而OSAHS存在缺氧时即影响IGF-1 mRNA的转录、翻译使其水平下降，故推测对于OSAHS患者骨密度变化晚于IGF-1水平改变。因此，IGF-1在OSAHS患者低氧导致骨密度改变的机制中发挥着必不可少的作用。其作用机制可能为：IGF-1是骨骼中重要的生长因子之一，可同时作用于成骨及破骨细胞。IGF-1一方面刺激破骨细胞的活性和增加其数目，加快骨吸收；另一方面刺激前成骨细胞增殖及向成骨细胞的分化，增强成骨细胞的活性，促进ALP、Ⅰ型胶原、骨钙素等成骨标志物的表达，加快骨形成。但其对破骨细胞的作用远小于对成骨细胞作用[9]。故IGF-1降低可直接影响骨代谢，成为OSAHS患者发生骨质疏松的始动环节[10]。

综上所述，本研究提示OSAHS患者血清IGF-1水平明显降低，可能是导致OSAHS患者骨密度改变及骨质疏松发生的机制之一。在临床使用骨密度仪对OSAHS患者进行检测及病情观察，有利于患者的治疗、疗效评估，也可以考虑通过积极提高IGF-1水平来干预OSAHS患者骨质疏松的发生及发展，提高患者的生活质量。

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RelationshipbetweenIGF-1andbonemineraldensityinpatientswithobstructivesleepapneahypopneasyndrome

GuJun*,QuanYuling,RenWeidong,ZhangZhiying,DongYuncheng,XuZhengrong,ShiLi.

*DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospital,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China

Correspondingauthor:GuJun,Email:gujun330@126.com

ObjectiveTo explore the changes of bone mineral density and its relationship between insulin-like growth factor-1(IGF-1)in patients with different degree of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS).MethodsA total of 46 male patients with OSAHS were divided into three groups based on the apnea hypopnea index (AHI):16 patients in mild OSAHS group (5 times/h≤AHIlt;15 times/h), 16 patients in moderate OSAHS group (15 times/h≤AHIlt;30 times/h), 14 patients in severe OSAHS group (AHI≥30 times/h). Another 16 male health people undertaken medical examination were also recruited as normal control group. Serum IGF-1 was examined with chemiluminescence assay. Bone mineral density was examined with dual energy X ray absorptiometry. The results were compared among groups and their correlation with AHI was analyzed.ResultsCompared with normal control group, bone mineral density of lumbar spine and femoral neck in mild and severe OSAHS group were significantly lower (F=19.614，22.337，allPlt;0.014). The level of IGF-1 in different OSAHS groups was significantly decreased，which was gradually decreased with the aggravation of OSAHS(F=39.615，P=0.000). The correlation between IGF-1 and AHI was negative (r=-0.301,Plt;0.001), correlation between body mass index and AHI was positive (r=0.269,Plt;0.05), and IGF-1 was inversely associated with AHI(r=-0.301，Plt;0.01).ConclusionBone mineral density of patients with OSAHS is decreased，and IGF-1 may play an important role in the changes of bone metabolism.

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Bone mineral density；Insulin-like growth factor-1

张家口市科技攻关项目(1321082D)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.01

075000 张家口，河北北方学院附属第一医院内分泌科(谷君，任卫东，张志英，董运成，许峥嵘，史丽)，超声医学科(权玉玲)

谷君，Email：gujun330@126.com

FundprogramThe Scientific and Technological Project of Zhangjiakou City(1321082D)

2016-03-09)