医药中间体2,5二羟基苯甲酸的合成及表征

周石洋, 陈 玲, 杨善彬

(1. 重庆师范大学 化学学院, 重庆 401331; 2. 重庆市垫江第二中学, 重庆 408318)



周石洋1, 陈 玲2, 杨善彬1

(1. 重庆师范大学 化学学院, 重庆 401331; 2. 重庆市垫江第二中学, 重庆 408318)

以对苯二酚为原料,经甲基化、氧化二步反应合成得到了目标产物2,5-二羟基苯甲酸,并采用高效液相色谱(HPCL)、红外光谱(IR)、氢核磁共振谱(1H NMR)和碳核磁共振谱(13C NMR)对产物结构进行了表征.探讨了甲基化反应时催化剂AlCl3的用量、反应温度、反应时间对2-甲基-1,4-苯二酚产率的影响,以及氧化反应中催化剂TBAB的用量、反应温度和反应时间对2,5-二羟基苯甲酸产率的影响.在最佳合成条件下,2,5-二羟基苯甲酸的产率可达90.3%.实验证明,该合成方法提高了产率,具有较好的工业应用前景.

对苯二酚; 甲基化; 氧化; 2,5-二羟基苯甲酸

2,5-二羟基苯甲酸别名5-羟基水杨酸,俗称DBH,是一种多羟基羧酸,它是水杨酸经肾代谢之后的次要产物[1-3].2,5-二羟基苯甲酸为白色针状结晶,溶于热水、乙醇和乙醚,难溶于氯仿、苯和二硫化碳.在150 ℃以上长时间加热则分解为二氧化碳和氢醌,在空气中不稳定,遇三氯化铁呈蓝色.2,5-二羟基苯甲酸属氢醌类化合物,容易发生氧化反应[4-6],在制药工业上常用作抗氧化赋形剂[7].2,5-二羟基苯甲酸同时也是一种解热镇痛药,也是一种重要的医药中间体[8-9].2,5-二羟基苯甲酸还是基体辅助激光解吸电离质谱中常用的基体,其应用很广泛[10-12].目前有关合成2,5-二羟基苯甲酸的报道很少,曾有文献报道采用苯甲酸为原料通过氯化、水解等步骤合成产物,但用该方法合成出来的产物有五种,产物难分离,导致最终产率仅为5%,难实现工业化生产.在工业上常用氢醌的科尔贝-施密特反应制备2,5-二羟基苯甲酸,但该方法合成的产率低,纯度不高,难以满足工业生产要求[13],因此寻求一种新的合成方法极其重要.

本文以对苯二酚为原料,经甲基化和氧化两步反应,合成2,5-二羟基苯甲酸.其合成的反应步骤简单,产率高达90.3%,纯度达99.6%,能满足市场需求,适用于大规模工业化生产[14-17].目标产物的合成路线如下:

1 实验部分

1.1 仪器、试剂与方法

MPA100熔点分析仪(北京金先锋光电科技有限公司);YL9300高效液相色谱仪(托摩根生物科技有限公司);YL2000 FTIR红外光谱仪(托摩根生物科技有限公司);300 MHz核磁共振仪(牛津仪器).

对苯二酚、无水氯化铝、二甲苯、碳酸二甲酯、高锰酸钾、四丁基溴化铵、浓盐酸等,试剂均为分析纯.

采用高效液相色谱(HPCL)、红外光谱(IR)、氢核磁共振谱(1H NMR)和碳核磁共振谱(13C NMR)对产物结构进行表征.

2 结果与讨论

2.1 甲基化反应条件优化

笔者以对苯二酚和碳酸二甲酯作为反应底物,建立反应模型,对反应条件进行了优化.该反应过程中,以无水AlCl3作为催化剂,二甲苯作为反应溶剂,考察了催化剂用量、反应温度、反应时间对甲基化反应的影响,平行实验三次(产率为平均值),结果见表1所示.由表中可以看出,催化剂的用量对反应影响比较大,在没有使用催化剂的情况下其产率仅为10%(见表1,13#),使用了催化剂的产率都比较高.表中反应温度和反应时间都对反应有一定的影响,在催化剂用量相同情况下,适当提高温度和延长时间,其产率都有所提高(见表1,1#～3#,5#～7#,9#～11#).在表中可以看到,最适反应条件是催化剂用量为130%,反应温度130 ℃,反应时间4 h时,其产率高达96.8%(见表1,7#).

表1 甲基化反应条件的优化

2.2 氧化反应条件的优化

在用高锰酸钾氧化甲基合成羧酸的过程,同样也优化了反应条件,以TBAB作为相转移催化剂,水作为反应溶剂,同样考察了催化剂TBAB的用量,反应温度,反应时间对反应的影响,平行实验三次(产率为平均值),结果见表2.通过系统的考察,得出了最佳氧化条件是:催化剂用量为5%,反应温度100 ℃,反应时间4 h.在最佳条件下,氧化反应的产率高达93.3%(见表2,7#).

表2 氧化反应条件的优化

2.3 红外光谱图

图1 2甲基1,4苯二酚的红外光谱

图2 2,5二羟基苯甲酸的红外光谱

3 结 论

以对苯二酚为原料,经甲基化、氧化二步反应合成得到了目标产物2,5-二羟基苯甲酸.甲基化反应的最佳条件为:催化剂AlCl3用量为底物用量的130%、反应温度为130 ℃、反应时间为4 h.氧化反应的最佳条件为:催化剂TBAB用量为底物用量5%、反应温度为100 ℃、反应时间为4 h.在最佳条件下,2,5-二羟基苯甲酸的产率可达90.3%.

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【责任编辑: 胡天慧】

Synthesis and Characterization of Pharmaceutical Intermediates 2,5-Dihydroxybenzoic Acid

ZhouShiyang1,ChenLing2,YangShanbin1

(1. College of Chemistry,Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2. The Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

With hydroquinone as raw material, through methylation, oxidation reactions, the target compound ethyl 2,5-dihydroxybenzoic acid was synthesized and characterized by IR,1H NMR and13C NMR. Through a series of experiments, in the methylation reaction, the influence of dosage of catalyst AlCl3and reaction temperature and reaction time on the yield of 2-methylbenzene-1,4-diol are studied, as well as the influence of dosage of catalyst TBAB, reaction temperature and reaction time on the yield of 2,5-dihydroxybenzoic acid in the oxidation reaction. Under the optimal conditions, the yield of 2,5-dihydroxybenzoic acid was 90.3%. The experiments show that the presented method could enhance productivity, which has good prospect for the industrial application.

hydroquinone; methylation; oxidation; 2,5-dihydroxybenzoic acid

2016-05-23

活性物质生物技术教育部工程研究中心开放基金项目(No.20150408);重庆师范大学博士启动项目(No.12XLB006).

周石洋(1986-),男,湖南怀化人,重庆师范大学实验师.

2095-5456(2016)05-0361-05

O 625.54

A