急性冠脉综合征合并糖尿病患者经皮冠脉介入术后替格瑞洛与氯吡格雷的疗效比较

梁茜，张健瑜，杨希立，许兆延，杨光，崔金环，肖平

（广东省佛山市第一人民医院1.心血管内科；2.临床研究所，广东 佛山 528000）

·论著·

急性冠脉综合征合并糖尿病患者经皮冠脉介入术后替格瑞洛与氯吡格雷的疗效比较

梁茜1，张健瑜1，杨希立1，许兆延1，杨光2，崔金环2，肖平2

（广东省佛山市第一人民医院1.心血管内科；2.临床研究所，广东 佛山 528000）

目的 通过对糖尿病合并冠心病急性冠脉综合征行经皮冠脉介入术患者进行研究，比较替格瑞洛与氯吡格雷的疗效和安全性。方法 选取我院拟行冠脉介入术治疗的糖尿病合并冠心病急性冠脉综合征患者120例，随机分为替格瑞洛组与氯吡格雷组。分别服用替格瑞洛180 mg负荷剂量之后90 mg每日2次与氯吡格雷300 mg负荷剂量之后75 mg每日1次维持，所有患者同时加服阿司匹林。入选患者均于服药前采集静脉血，测定血小板聚集率，并于7 d后再次抽血测定ADP诱导的血小板聚集率。观察患者在服药治疗6个月内各种心脑血管事件（包括心源性死亡、再发心肌梗死、支架内血栓形成、靶病变血管的再次重建、脑卒中）和并发症的发生情况。结果 替格瑞洛组患者血小板聚集率明显低于氯吡格雷组（P＜0.05），出现不良心血管事件概率2组差异无统计学意义（P＞0.05），2组间的出血事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 替格瑞洛治疗糖尿病合并冠心病冠脉介入术后患者能有效降低血小板聚集率，减少心血管事件发生，安全性较高。

替格瑞洛；氯吡格雷；糖尿病；经皮冠脉介入术；心血管事件

近年来，随着人们生活方式及饮食习惯的改变、人口老龄化的加剧、社会生活压力的增加、冠心病的发病率逐年增加，成为威胁人类健康的第一大疾病，临床中冠心病急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者面临巨大的死亡风险［1］。经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）已成为治疗冠心病的重要方法，它能够改善患者心功能、提高预后生活质量、降低病死率。然而ACS合并糖尿病的患者，属极高危患者，相比不合并糖尿病的患者，其12个月全因死亡发生率大幅增加［2］。如何减少糖尿病患者PCI术后的血栓事件及改善预后是目前心血管领域的研究热点。替格瑞洛是一新型化学结构、新的环戊三唑嘧啶类（cyclopentyl triazole pyrimidine，CPTP）血小板药物，抑制血小板作用更快速、强效、一致［3］，优于作为前体药物的氯吡格雷。目前国内关于替格瑞洛和氯吡格雷在糖尿病合并冠心病PCI术后患者的疗效比较鲜有报道。

本研究拟比较替格瑞洛与氯吡格雷在糖尿病合并冠心病行PCI患者的疗效和安全性，从而指导更合理应用替格瑞洛，降低支架内血栓形成等不良心血管事件发生风险。

1 材料与方法

1.1 研究对象

佛山地区2013年3月至2014年9月ACS合并糖尿病患者120例，18岁以上、相互无亲缘关系，急诊行PCI。

排除有禁忌证或其他原因而不能使用替格瑞洛或氯吡格雷（如活动性出血、中度或重度肝病、既往颅内出血史、既往6个月内消化道出血、30 d内大手术、入选前30 d内接受过口服抗凝治疗或不能停药）、凝血功能障碍、尿酸性肾病、血液动力学障碍、室间隔穿孔等。

排除对阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷不耐受或有过敏史、心动过缓事件的风险增加、受试者需要透析、血小板计数低于100×109/L、血红蛋白低于100 g/L。

1.2 研究方法

1.2.1 仪器设备：1GE INNOVA 2100及西门子COROSOP心血管造影机；流式细胞仪（BD FACSCalibur，美国BD公司）。

1.2.2 用药方法：所有患者在入院前未服用过替格瑞洛及氯吡格雷药物，入院后第1天随机予以替格瑞洛片（商品名：倍林达，阿斯利康制药公司），负荷剂量180 mg，继之90 mg每日2次，至少连续服用12个月或氯吡格雷（商品名：波立维，杭州赛诺菲有限公司），第1天予以负荷剂量300 mg，继之75 mg每日1次，至少连续服用12个月。所有受试者从入选到治疗结束同时服用阿司匹林（商品名：拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司），预定给药剂量为100 mg，每日1次。

1.2.3 血小板聚集率的测定：所有入选病例均于服药前采集静脉血，测定血小板聚集率，并于7 d后再次采血测定ADP诱导的血小板聚集率。试剂：CD61-PE为别藻红蛋白（R-phycoerythrin，PE）标记的抗血小板GPⅢa单克隆抗体（McAb，美国BD Pharmingen公司），ADP（美国sigama公司），1%多聚甲醛（PFA，美国Sigma公司）。检测方法：（1）标本采集，采用1∶9枸橼酸钠抗凝真空采血管，抽取静脉血2 mL，轻轻混匀后2 h内进行试验；（2）血小板活化，取450 μL全血加入激活剂50 μL ADP（终浓度为20 μmol/L）轻轻混匀，室温孵育5 min；（3）血小板免疫荧光标记，取未加ADP及ADP活化的全血标本5 μL，加入10 μL CD61-PE抗体，轻轻混匀，室温避光染色15 min后，加入0.5 mL冷的（2～8℃）1%多聚甲醛固定液，充分混匀，置4℃固定30 min后，2 h内进行流式细胞术分析；（4）流式细胞术测定血小板聚集率，在CD61-PE vs SSC图上设门计数血小板，以未加ADP标本为血小板零聚集对照，ADP活化后标本以单个血小板数量的减少反映血小板聚集率的大小。

1.2.4 分组观察临床心血管事件、出血事件及其他不良事件：入选后第4周、第3、6个月分别随访1次，记录患者在服用替格瑞洛及氯吡格雷等药物治疗6个月内各种心脑血管事件（包括心绞痛、心肌梗死、支架内血栓形成、心力衰竭、脑卒中、死亡等）、出血事件及其他不良事件的发生情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者间的基本资料比较

共入选患者120例，其中男71例，女49例，年龄37～75岁，2组患者在性别、年龄、吸烟史、高血压等方面均无统计学差异，见表1。

2.2 治疗前后血小板聚集率的比较

替格瑞洛组与氯吡格雷组治疗1周后血小板聚集率均有明显下降（P＜0.05）；替格瑞洛组患者治疗1周后血小板聚集率明显低于氯吡格雷组（P＜0.05），见表2。

2.3 随访结果

观察6个月替格瑞洛组主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）（心源性死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、支架内血栓形成、靶病变血管的再次重建、脑卒中）发生率（3.33%）低于氯吡格雷组（8.33%），差异无统计学意义，见表3。并发症：替格瑞洛组出现2例皮肤瘀斑，2例呼吸困难，未出现室性间歇＞3 s，氯吡格雷组出现1例消化道出血，1例皮肤瘀斑，未出现呼吸困难、室性间歇＞3 s，见表4。

表1 2组患者的临床资料Tab.1 Characteristic of the patients

表2 治疗前后不同治疗组血小板聚集率的比较（%，）Tab.2 The maximum platelet aggregation rate of the two groups before and after treatment（%，）

表2 治疗前后不同治疗组血小板聚集率的比较（%，）Tab.2 The maximum platelet aggregation rate of the two groups before and after treatment（%，）

Compared with pre-treatment，1）P＜0.05，2）P＜0.01；compared with clopidogrel after treatment，3）P＜0.05.

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表3 临床随访MACE结果（n）Tab.3 MACE of clinical follow-up（n）

3 讨论

糖尿病患者存在多种危险因素，致动脉粥样硬化作用更强，糖尿病患者动粥病变严重的主要机制：小而密低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）致动粥作用更强，高血糖及其多种代谢产物促进炎性反应（糖基化终产物、反应性氧化物、游离脂肪酸增多、内皮、平滑肌细胞和巨噬细胞改变）［4］。糖尿病患者的血小板为高反应性，更趋于黏附、激活和聚集。血小板功能失调的机制包括：高血糖通过诱导P选择素表达、激活蛋白激酶C和血小板表面蛋白糖基化途径，减少膜流动性，增加血小板黏附性，从而增加血小板聚集；胰岛素抵抗和（或）胰岛素缺乏，使抗血栓素（如前列环素）的反应性受损，通过影响胰岛素受体底物作用，升高细胞内钙浓度，增强血小板脱颗粒；糖尿病患者血小板糖蛋白GPIIbIIIa表面受体上调，P2Y12信号放大，活性氧自由基产生过多；糖尿病常伴随的代谢异常（如肥胖、脂代谢紊乱、炎症）也有一定作用［5］。

表4 随访并发症情况（n）Tab.4 Complication during follow-up（n）

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者动粥病变更严重，大血管并发症风险显著增加，冠心病多支病变比例更多，斑块负担更重，支架术后更容易发生再狭窄［6］。氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗已经被证实能够显著降低ACS，尤其是PCI术后患者的MACE（包括支架内血栓发生等）的风险。但目前许多研究［7，8］表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用有显著的个体差异性，部分患者存在氯吡格雷抵抗，有很高的再发缺血性心脏事件的风险。

替格瑞洛是一新型化学结构、新的CPTP抗血小板药物，为非前体药物，不需肝脏代谢即可发挥抗血小板作用，抑制血小板作用更快速、强效、一致［3］，优于作为前体药物的氯吡咯雷。替格瑞洛通过双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取，一方面通过抑制P2Y12受体，起到了很好的抗血小板作用；另一方面，通过抑制红细胞上平衡型核苷转运载体-1（equilibrated nucleoside transporter-1，ENT-1）对腺苷再摄取，加强局部腺苷反应，达到额外的血小板聚集、活化抑制作用，以及血管舒张、心肌保护等作用［9］。从药理学分析更有利于降低ACS患者死亡率及改善预后。Wallentin等［10］研究证实在有或无ST段抬高的ACS患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中组成的复合终点16%，心血管死亡率相对风险下降21%，同时不增加总体主要出血发生率。ACS合并糖尿病患者临床中属于极高危患者，其预后相比单纯ACS患者更差，面临巨大的死亡风险［1］。相比不合并糖尿病的患者，其12个月全因死亡发生率大幅增加［2］，需要更佳的治疗方案。PLATO研究［10］提示替格瑞洛与氯吡格雷相比，能减少ACS合并糖尿病患者的心血管事件率，且主要出血、致命或危及生命的出血的发生率无统计学差异。然而PLATO研究替格瑞洛组的研究人群中，亚洲人仅占5.8%。目前国内关于替格瑞洛和氯吡格雷在糖尿病合并冠心病PCI术后患者的疗效比较鲜有报道。在本研究中，替格瑞洛组与氯吡格雷组治疗1周后血小板聚集率均有明显下降（P＜0.05）；替格瑞洛组患者治疗1周后血小板聚集率明显低于氯吡格雷组（P＜0.05）。随访6个月替格瑞洛MACE（心源性死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、支架内血栓形成等）发生率3.33%低于氯吡格雷组8.33%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。并发症：替格瑞洛组出现2例皮肤瘀斑，2例呼吸困难，其中1例需停药，未出现心室间歇，氯吡格雷组出现1例少量消化道出血，1例皮肤瘀斑，未出现呼吸困难、室性长间歇，主要出血、致命或危及生命的出血的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

本研究考虑ACS合并糖尿病PCI术后患者是MACE发生的高危人群。在阿司匹林基础上使用新型抗血小板药物替格瑞洛，可降低此类患者的MACE发生率，改善预后，同时不增加大出血的发生率。但本研究并未显示出PLATO研究中替格瑞洛减少心血管事件优于氯吡格雷的趋势，进一步扩大样本量及延长观察时间将更加客观地评价替格瑞洛的疗效与安全性。

［1］Tang EW，Wong CK，Herbison P，et al.Global registry of acute coro-nary events（GRACE）hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome［J］.Am Heart J，2007，153（1）：29-35.

［2］Donahoe SM，Stewart GC，McCabe CH，et al.Diabetes and mortality following acute coronary syndromes［J］.JAMA，2007，298（7）：765-775.

［3］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：the task force for the management of acute coronary syndromes（ACS）in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2011，32（23）：2999-3054.

［4］Goldberg IJ.Why does diabetes increase atherosclerosis?I don't know［J］.J Clin Invest，2004，114（5）：613-615.

［5］Patti G，Proscia C，Di Sciascio G.Antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome［J］.Circ J，2014，78（1）：33-41.

［6］Hong YJ，Jeong MH，Choi YH，et al.Plaque characteristics in culprit lesions and inflammatory status in diabetic acute coronary syndrome patients［J］.JACC，Cardiovasc Imaging，2009，2（3）：339-349.

［7］Rath PC，Chidambaram S，Rath P，et al.A study on the impact of CYP2C19 genotype and platelet reactivity assay on patients undergoing PCI［J］.Indian Heart J，2015，67（2）：114-121.

［8］del Castillo-Carnevali H，Barrios Alonso V，Zamorano G，et al.Antiplatelet therapy：resistance to traditional antiaggregation drugs and role of new antiplatelet agents［J］.Med Clin（Barc），2014，143（5）：222-229.

［9］Serebruany VL.Adenosine release：a potential explanation for the benefits of ticagrelor in the PLATelet inhibition and clinical outcomes trial?［J］.Am Heart J，2011，161（1）：1-4.

［10］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in patients with acute coronary syndrome［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

（编辑 于 溪）

Comparative Study ofthe ClinicalEfficacy between Ticagrelor and Clopidogrelin Patientswith Acute Coronary Syndromeand Diabetesafter Percutaneous Coronary Intervention

LIANGXi1，ZHANGJian-yu1，YANGXi-li1，XUZhao-yan1，YANGGuang2，CUIJin-huan2，XIAOPing2

（1.Department of Cardiology，First People’s Hospital of Foshan City，Foshan 528000，China；2.Department of Clinical Research，First People’s Hospital of Foshan City，Foshan 528000，China）

Objective To explore the clinicalefficacy and safety ofticagrelorand clopidogrelin patients with acute coronary syndrome and diabetes afterpercutaneous coronary intervention.Methods A totalof120 consecutive patients with coronary artery disease and diabeteswho underwentpercutaneous coronary intervention（PCI）and received ticagrelor or clopidogrel treatment were enrolled in this study，and were randomly divided into two groups：ticagrelorgroup（180 mg ticagrelorand 90 mg bid）and clopidogrelgroup（300 mg clopidogreland 75 mg qd）.Aspirin was prescribed to all patients.Maximum platelet aggregation rate（MAR）before and after 7 days of taking medicine between the two groups were compared.The cardiovascular and cerebral-vascular events in patients were observed for 6 months（cardiovascular death，recurrent myocardial infarction，stent thrombosis，target vessel revascularization，stroke and bleeding）.Results The maximum platelet aggregation rate（MAR）was decreased in the ticagrelor group compared with the clopidogrel group（P＜0.05）；The difference of cardiovascular events in the ticagrelor group is not significant compared with the clopidogrelgroup（P＞0.05）.No remarkable difference in the majorhemorrhage eventas noted between the two groups（P＞0.05）.Conclu⁃sion Ticagrelor can reduce the platelet aggregation rate and cardiovascular events in patients with coronary disease and diabetes after percutaneous coronary intervention effectively and safely.

ticagrelor；clopidogrel；diabetes mellitus；percutaneous coronary intervention；cardiovascular events

R541.4；R587.1

A

0258-4646（2016）02-0145-05

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.02.011

佛山市医学类科技攻关项目（2014AB00274）

梁茜（1966-），女，主任医师，硕士.

张健瑜，E-mail：zjyu@fsyyy.com

2015-04-27

网络出版时间：