二甲双胍联合骨化三醇对2型糖尿病患者肾功能及视网膜的保护作用

2016-11-19王文菊孔云龙东方市人民医院海南东方572600

中国药房 2016年30期

王文菊，孔云龙（东方市人民医院，海南东方 572600）

王文菊＊，孔云龙（东方市人民医院，海南东方 572600）

目的：探讨二甲双胍联合骨化三醇对2型糖尿病患者肾功能及视网膜的保护作用。方法：80例2型糖尿病伴早期糖尿病肾病、轻中度非增生期视网膜病变患者采用随机数字表法分为对照组（40例）和观察组（40例）。对照组患者给予盐酸二甲双胍片，起始剂量为0.5 g/次，随餐服用（2次/d），每周增加0.5 g，逐渐增加至2 g/d。观察组患者在对照组治疗的基础上加用骨化三醇胶丸0.25 μg/次，1次/d。两组均持续治疗并随访6个月。观察两组患者临床疗效，治疗前后血糖水平［2 h餐后血糖（2 h PG）、空腹血糖（FPG）］、肾功能指标［尿白蛋白与肌酐比值（ACR）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿蛋白定量（Pr）］与视力和视野缺损、眼底血管造影情况及不良反应发生情况。结果：观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患者2 h PG、FPG、ACR、UAER、Pr与视力和视野缺损、眼底血管造影情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者2 h PG、FPG、ACR、Pr、UAER、视野缺损平均值、眼底微血管数和出血面积均显著低于同组治疗前，且观察组低于对照组；视力显著高于同组治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗期间各有1例轻微不良反应。结论：二甲双胍联合骨化三醇对2型糖尿病患者肾功能及视网膜具有一定保护作用，能降低患者2 h PG、FPG、ACR、Pr、UAER、视野缺损平均值、眼底微血管数和出血面积，升高视力，且临床不良反应较小，安全性较高。

二甲双胍；骨化三醇；糖尿病肾病；视网膜病变

糖尿病肾病（DN）和眼底血管增生诱发的视网膜病变（DR）是2型糖尿病常见的两种微血管并发症。目前，治疗DR的方法主要采用视网膜光凝、手术治疗以及近年来应用较多的抗血管内皮生长因子单克隆抗体药物治疗，但这些治疗方法只对重度患者的临床疗效显著，而对于轻中度非增生性DR患者疗效难以令人满意。大量研究结果表明，维生素D是葡萄糖刺激人体胰岛素分泌和维持正常耐糖量的必需物质，维生素D缺乏可加重胰岛素抵抗以及降低胰岛B细胞分泌胰岛素。另一方面，维生素D还可通过降低肾脏炎症反应、减轻蛋白尿等多项指标发挥对肾脏的保护作用［1］。骨化三醇是人体内维生素D3的代谢活性产物之一，其作用类似维生素D，因此骨化三醇可通过发挥类维生素D作用进而发挥对糖尿病患者肾功能和视网膜的保护作用。二甲双胍是临床常用的降糖药物，其对糖尿病患者血糖的控制、肾功能和视网膜的保护有显著作用［2］。因此，本研究选取了80例2型糖尿病伴早期DN、轻中度非增生期DR患者，观察二甲双胍联合骨化三醇对糖尿病患者肾功能及视网膜的保护作用，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月－2015年6月我院收治的80例2型糖尿病伴早期DN、轻中度非增生期DR初治患者，采用随机数字表法分为对照组（40例）和观察组（40例）。对照组患者男性21例，女性19例；年龄57～78岁，平均年龄（58.47±8.80）岁；糖尿病史5～19年，平均糖尿病史（14.53±3.95）年；轻、中度非增生期糖尿病DR患者分别为24、16例。观察组患者男性18例，女性22例；年龄56～75岁，平均年龄（54.68±13.67）岁；糖尿病史4～23年，平均糖尿病史（16.98±4.79）年；轻、中度非增生期糖尿病DR患者分别为21、19例。两组患者性别、年龄、病程等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意且签署了知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）符合1999年世界卫生组织糖尿病专家委员会提出的糖尿病诊断标准［3］：糖尿病症状加血糖（FPG）≥11.1 mmol/L、或空腹血糖≥7.0 mmol/L、或2 h餐后血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L，符合以上任一个条件，且根据临床表现（好发于中老年，肥胖者发病率高等特点）判断为2型糖尿病；（2）符合《2013版中国糖尿病防治指南》中DN早期诊断标准［4］：以持续性微量蛋白尿为标志，患者休息时晨尿或随机尿尿白蛋白与肌酐比值（ACR）为2.5～30.0 mg/mmol（男），3.5～30.0 mg/mmol（女）；（3）参照2014年中华医学会眼科学会眼底病学组颁布的糖尿病视网膜病变分期［5］，为轻中度非增生期糖尿病DR患者。排除标准：（1）1型糖尿病患者；（2）原发性肾小球疾病，或有高血压、肾动脉硬化、心力衰竭等其他疾病引起的继发性肾小球疾病；（3）合并心血管系统、造血系统等严重功能损害者；（4）重度非增生期或增生期糖尿病视网膜病变者；（5）合并其他眼部疾病者；（6）妊娠、哺乳期妇女；（7）有癫痫、精神病病史者。

1.3 治疗方法

嘱咐所有患者进行饮食控制，介绍并鼓励患者进行运动疗法，对患者普及糖尿病及其并发症（包括DR和DN等）的健康知识教育。对照组患者给予盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 g/片，批准文号：H20023370），起始剂量为0.5 g/次，随餐服用（2次/d），每周增加0.5 g，逐渐增加至2 g/d。观察组患者在对照组治疗的基础上加用骨化三醇胶丸（青岛正大海尔制药有限公司，规格：0.25 μg/丸，批准文号：H20030491），1丸/次，1次/d，服药期间检测血钙水平。两组均连续治疗并随访6个月。

1.4 观察指标［6-7］

治疗前后分别抽取患者空腹和餐后2 h静脉血，检测血糖水平（FPG、2 h PG）；取患者中段尿检测ACR、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿蛋白定量（Pr）；由同一位医师检查患者视力和视野缺损；采用荧光素眼底血管造影法测定患者眼底血管情况，计算血管数量；采用Image-Pro Plus 6.0软件对出血面积进行分析。

1.5 疗效判定标准

显效：治疗后视力进步≥4行或视力≥5.0，视野缺损平均值≥10%，微血管数目减少≥10%；有效：治疗后视力≥2行，视野缺损平均值提高范围为0%～10%，微血管数目减少0%～10%；无效：治疗后视力改善±1行，视野缺损平均值无改变，微血管数目无减少；恶化：治疗后视力退步≥2行，或发现新生血管增殖性改变、黄斑水肿加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对所得数据进行分析。计量资料以±s 表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组和观察组分别有3、4例患者失访，或者资料不全，其他病例均完成本研究涉及的所有指标。

2.1 两组患者治疗前后血糖水平比较

治疗前，两组患者2 h PG、FPG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者2 h PG、FPG水平显著低于同组治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较（±s）Tab 1 Comparison of blood glucose levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组n治疗后9.24±0.82＊8.95±1.35＊#37 36 FPG，mmol/L治疗前10.53±2.54 10.78±1.47治疗后7.15±0.25＊6.96±1.83＊#2 h PG，mmol/L治疗前16.89±1.35 16.28±0.87

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标比较

治疗前，两组患者ACR、UAER、Pr水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者ACR、Pr、UAER水平显著低于同组治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标比较（±s）Tab 2 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.3 两组患者临床疗效比较

观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者临床疗效比较［眼数（%）］Tab 3 Comparison of retinopathy between 2 groups before and after treatment［number of eyes（%）］

2.4 两组患者治疗前后视力和视野缺损比较

治疗前，两组患者视力和视野缺损平均值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者视野缺损平均值显著低于同组治疗前，且观察组低于对照组；视力显著高于同组治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者治疗前后视力和视野缺损比较（±s）Tab 4 Comparison of vision and visual field defects between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组治疗后3.25±0.36＊2.59±0.34＊#n 视力37 36治疗前4.39±0.12 4.36±0.23治疗后4.57±0.14＊4.79±0.18＊#视野缺损平均值治疗前4.83±0.24 4.73±0.17

2.5 两组患者治疗前后眼底血管造影情况比较

治疗前，两组患者眼底微血管数、出血面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者眼底微血管数和出血面积显著低于同组治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表5。

表5 两组患者治疗前后眼底血管造影情况比较（±s）Tab 5 Comparison of fundus angiography between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组治疗后2.16±0.44＊1.75±0.25＊#n 37 36微血管数（n）治疗前22.67±1.47 21.48±0.35治疗后14.92±2.75＊10.46±0.46＊#出血面积治疗前2.93±0.26 2.88±0.17

2.6 不良反应

两组患者在治疗期间发生的不良反应均较少且症状较轻，其中对照组出现恶心、头晕、乏力1例，观察组出现头晕、腹泻、乏力、食欲减退1例，两组患者不良反应发生率相当（P＞0.05）。这些不良反应均可耐受或自行消失，或经对症治疗后消失，不影响治疗方案。

3 讨论

由高血糖诱发的肾损伤是糖尿病患者常见的并发症，根据病理学和生理学的演变过程可分为5期，其中前3期称为早期DN期，表现为尿液中白蛋白增多、UAER和尿肌酐等肾功能指标异常。若疾病一旦发展到终末期，则治疗起来更加棘手。因此，及时采取有效的治疗方法对肾脏进行保护，防止肾功能进一步损伤是重点［8］。糖尿病患者DR的发生发展是一个极其复杂的病理过程，目前学者普遍认为高血糖的长期刺激是诱发视网膜细胞发生氧化应激反应的最初因素，随即诱发视网膜细胞的损伤与缺失、视网膜细胞的凋亡、内皮细胞的屏障功能损害，进而导致血-视网膜屏障的破坏并最终使血液中的水分渗出、毛细血管堵塞和视网膜水肿等DR。关于DR的分子及细胞生物学机制，认为转化生长因子（TGF）-β1和血管内皮生长因子（VEGF）均有促进微血管生成的作用，与糖尿病微血管并发症的发生发展密不可分［9-10］，且TGF-β1在肾间质纤维化过程中也起着至关重要的作用［11］。

骨化三醇是维生素D的代谢活性物质，其作用类似于维生素D。大量研究表明，维生素D的代谢与糖尿病肾功能损伤存在一定相关性［12］。动物实验和临床研究结果均发现骨化三醇可通过调节肾脏中钙离子的代谢、抑制肾组织中炎症反应［13］、减少肾细胞外基质沉淀和免疫细胞的增殖活化等多种药理作用，发挥对糖尿病患者肾功能的保护作用。同时，大量研究表明维生素D的代谢与DR也存在一定相关性，骨化三醇通过与维生素D受体结合，发挥抗炎、抗氧化、抗增殖以及抗血管化等多种途径发挥对糖尿病患者的保护作用［14］。另一方面，骨化三醇还可增强胰岛素的敏感性及刺激胰岛素的分泌而发挥降糖作用，控制糖尿病患者的血糖水平。

二甲双胍治疗糖尿病的主要靶点是肝细胞，通过作用于肝细胞膜上的G蛋白从而抑制胰岛素中活性酶腺苷酸化酶、减少肝糖原异生和肝糖原转化，降低血糖，防止糖尿病患者肾功能和DR发生进一步损害［15］。因此，本研究观察常用降糖药物二甲双胍和维生素D活性药物骨化三醇联用对糖尿病患者肾脏及视网膜的保护作用。结果显示，与治疗前比较，治疗后两组患者FPG和2 h PG均显著下降且维持在正常水平范围内；ACR、Pr和UAER均显著下降且观察组效果更优；观察组患者总有效率高于对照组；患者视力上升而视野缺损下降、微血管数和出血面积均下降且观察组更优。说明二甲双胍和骨化三醇联用对2型糖尿病患者肾功能及视网膜的保护作用效果显著，安全性较好。由于本研究纳入样本量较小、观察时间较短，故此结论尚需大样本、多中心研究进一步证实。

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（编辑：张静）

Protection Effects of Metformin Combined with Calcitriol on Renal Function and Retina in Patients with Type 2 Diabetes

WANG Wenju，KONG Yunlong（Dongfang People’s Hospital，Hainan Dongfang 572600，China）

OBJECTIVE：To observe the protection effects of Metformin combined with Calcitriol on renal functiou and retina in patients with type 2 diabetes.METHODS：80 patients with type 2 diabetes with early diabetic nephropathy and mild-to-moderate non proliferative retinopathy were randomly divided into control group（40 cases）and observation group（40 cases）.Control group received Metformin hydrochloride tablet with initial dose of 0.5 g，twice a day during a meal，increased 0.5 g every week，then gradually increased to 2 g every day；observation group additionally received Calcitriol soft capsule，0.25 μg/times，once a day.The treatment lasted and followed-up for 6 months.Efficacy of retinopathy，blood glucose levels［2 h postprandial blood glucose（2 h PG），blood glucose（FPG）］，renal function indexes［urinary albumin-to-creatinine ratio（ACR），urinary albumin excretion rate（UAER），proteinuria（Pr）］，vision and visual field defects，fundus angiography before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in observation group was significantly higher than in control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in the 2 h PG，FPG，ACR，UAER，Pr，vision and visual field defects between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，2 h PG，FPG were significantly lower than before；ACR，Pr，UAER，average value of visual field defects，fundus angiography and bleeding area were significantly lower than before，and observation group was lower than control group；vision was significantly higher than before，and observation group was higher than control group.The differences were statistically significant（P＜0.05）.There was respectively 1 patient showed slight adverse reactions in both groups.CONCLUSIONS：Metformin combined with Calcitriol has certain protection effect on the renal function and retina in patients with type 2 diabetes，it can reduce 2 h PG，FPG，ACR，Pr，UAER，average value of visual field defects，fundus angiography and bleeding area of patients and improve vision，with small adverse reactions and high safety.

Metformin；Calcitriol；Diabetic nephropathy；Retinopathy

R587

1001-0408（2016）30-4227-04

2016-02-23

2016-04-21）

＊副主任医师。研究方向：普通内科疾病的诊疗。电话：0898-25513313。E-mail：912747529@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.17