5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成工艺改进

刘 涛, 王亚纳, 葛 新



5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成工艺改进

刘 涛1, 王亚纳2, 葛 新3

(1. 安庆师范学院化学化工学院, 安徽安庆246011; 2. 浙江大学化学工程与生物工程学院, 浙江杭州310027; 3. 江南大学化学与材料工程学院, 江苏无锡 214122)

改进了拉贝洛尔的重要中间体5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成工艺。首先以廉价易得的水杨酸甲酯为原料，在甲醇中氨解得到水杨酰胺。随后在催化和溶解双重功能的NaCl-AlCl3熔盐体系中，140℃下利用乙酰氯酰基化0.5h，得到5-乙酰水杨酰胺。再在Br2/H2O2氧化溴化体系中溴化得到5-溴乙酰水杨酰胺；最后与二苄基氨进行亲核取代反应，制得拉贝洛尔的重要中间体。利用氨解、酰基化、溴化和亲核取代等四步反应，优化工艺参数，降低原料成本和环境污染，总收率达到43.6%。

拉洛贝尔；溴化；NaCl-AlCl3熔盐体系；5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺

1 前 言

拉贝洛尔是治疗妊娠期高血压的有效药物，且无不良反应[1]。5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺是合成拉贝洛尔关键中间体[2]，它的合成方法已有报道，主要的合成路线包含了水杨酰胺的Friedel-Crafts酰基化反应，-溴化反应和亲核取代反应等。例如，Ivanova等[3]以硝基甲烷为溶剂氯化铝催化下对水杨酰胺进行酰基化。Narayana等[4]将5-乙酰水杨酰胺在乙酯乙酯或甲醇中用氢溴酸催化溴化得5-溴乙酰水杨酰胺，收率为69.4%。Hartley[5]等人报道在丁酮中5-溴乙酰水杨酰胺与二苄胺反应生成5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的收率为45.0%。虽然上述的合成方法已成功应用，但仍存在溶剂毒性大和总收率低等实际问题。因此本文以更加经济的水杨酸甲酯为原料，采用无毒性溶剂，探索新的酰基化体系，提高反应的原子经济性等研究策略，经氨解、酰基化、溴化、亲核取代四步反应合成，合成路线见图1。

图1 5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成路线

2 实验部分

2.1 实验试剂与仪器

Avance III 400核磁共振仪测定(DMSO-6或CD3OD为溶剂，TMS为内标)，Agilent 1100四极杆液质联用仪；WRS-2微机熔点仪(温度计未较正)。化学品均是市售分析纯试剂，未经精制直接使用。

2.2 实验操作和表征

2.2.1 水杨酰胺(I)的合成

在100 mL高压釜中加入水杨酸甲酯 (12.17 g，80 mmol) 和甲醇(50 mL)，通入氨气(5 g，320 mmol)，升温至100℃，压力为0.8 MPa，100℃ 恒温搅拌2 h。待釜体降温60℃，控制减压阀与泄压阀使釜内气体均匀缓慢地通入甲醇中进行回收。将釜内液体蒸馏回收甲醇，残留物用乙醇重结晶，得白色固体Ⅰ(10.2 g)，收率92.7%，mp：138.9~140.2℃(文献值[6]：138~140℃)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-6)/ppm: 13.04 (s, 1H)，8.40 (s, 1H)，7.91 (s, 1H)，7.85 (d，= 7.9 Hz，1H)，7.40 (t,= 7.7 Hz, 1H)，7.00~6.67 (m, 2H)；13C-NMR (100 MHz, DMSO-6)/ppm: 172.60，161.59，134.54，128.55，118.81，117.87，114.82。

2.2.2 5-乙酰水杨酰胺(II)的合成

将无水AlCl3(8.75 g，65 mmol)和NaCl(3.78g，65 mmol)加入到三口烧瓶中，搅拌并升温到140℃，加入化合物Ⅰ(5.00 g，36 mmol)，并在恒温下10 min内滴加乙酰氯(3.34 g，43 mmol)。维持140℃反应0.5 h。反应结束后，向反应体系中加入5%(V)的盐酸溶液(60 mL)，室温下搅拌30 min，过滤，用5 mL 80℃水洗涤三次，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到白色固体Ⅱ(6.02 g)，收率为92.2%，mp：217.1~218.5℃，(文献值[3]：216~217℃)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-6)/ppm: 13.82 (s, 1H)，8.73 (s, 1H)，8.53 (d,= 1.9 Hz, 1H)，8.11 (s, 1H)，8.00 (dd,= 8.5, 1.8 Hz, 1H)，6.99 (d,= 8.7 Hz, 1H)，2.55 (s, 3H)；13C NMR (100 MHz, DMSO-6)/ppm: 196.44，172.07，165.63，134.23，130.19，128.53，118.23，114.38，26.87。

2.2.3 5-溴乙酰水杨酰胺(III)的合成

在三口烧瓶中加入Br2(3.84 g，24 mmol)和乙酸 (10 mL)，室温下搅拌均匀，于20 min内滴加化合物II(5.38 g，30 mmol) 和乙酸(40 mL)配制的溶液，滴加完毕后，加入30% H2O2(1.36 g，12 mmol)，在25℃下搅拌2.5 h。反应完成后加入冰水(50 mL)，搅拌30 min，过滤，冰水(5 mL)洗涤三次，固体粗产品用乙醇重结晶，得到白色固体III(6.05 g)，收率78.1%，mp：199.8~201.2℃(文献值[4]：208~210℃)。1H-NMR (400 MHz, CD3OD)ppm: 8.53 (d,= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd,= 8.8, 2.2 Hz, 1H)，7.02 (d,= 8.8 Hz, 1H)，4.64 (b, 3H)， 4.62 (s, 2H)；13C-NMR (100 MHz, CD3OD)ppm:190.38，171.69，165.57，134.38，130.28，125.35，117.79，114.70，30.43。

2.2.4 5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(IV)的合成

在三口烧瓶中加入化合物III(5.16 g，20 mmol)、Na2CO3(3.18 g，30 mmol)和甲醇(90 mL)，升温到40℃，于1 h内滴加二苄胺(4.34 g，22 mmol)与甲醇(10 mL)配制的溶液，在40℃下反应3 h。反应完成后，旋转蒸发除去甲醇，将残留物用乙醇重结晶，得到白色固体Ⅳ(4.89 g)，收率65.3 %，mp：178.7~179.5℃(文献值[2]：179~180℃)。1H -NMR (400 MHz, DMSO-6)/ ppm: 13.81 (s, 1H)，8.65 (s, 1H)，8.45 (s, 1H)，8.14 (d,= 37.1 Hz, 1H)，8.00~7.86 (m, 1H)，7.33 (dd,= 17.0, 7.6 Hz, 8H)，7.25 (d,= 6.8 Hz, 2H)，6.94 (d,= 8.7 Hz, 1H)，3.89 (d,= 24.3 Hz, 2H)，3.76 (s, 4H)；13C-NMR (100 MHz, DMSO-6)/ ppm: 196.70，171.95，165.57，139.39，134.17，129.57，129.14，128.70，127.48，127.35，118.04，114.48，58.82，57.64。ESI-MS，m/z ：375[M+H]+，397[M+Na]+。

图2 AlCl3-NaCl 熔盐体系中的主要平衡反应

3 结果与讨论

3.1 水杨酸甲酯的氨解反应

为了抑制酯基的水解，采用无水反应体系进行氨解实验。该反应在甲醇溶剂中，利用氨气替代氨水，对水杨酸甲酯的进行氨解，制备化合物I，产率达到92.7％，克服了传统反应时间长的缺点，而且试剂甲醇和氨气可循环利用。

3.2 水杨酰胺的Friedel-Crafts酰基化反应

I的乙酰化反应是Friedel-Crafts反应中的利用乙酰氯进行的酰基化反应。主要研究了酰化的不同因素对反应收率的影响，结果见表1。

表1 酰基化反应的工艺条件考察

在原料I、乙酰氯和AlCl3的摩尔比为1.0:1.1:2.0的用量条件下，从表1(编号1~5)中可以看出，惰性有机溶剂1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、硝基苯和硝基甲烷，随着溶剂极性增加，反应收率依次增加，而且硝基苯和硝基甲烷明显比含氯溶剂的效果好。虽然硝基化合物能够与AlCl3结合形成配合物而使催化活性略有降低，但硝基化合物与原料I和产物II的溶解性好，并有利于阳离子中间体的稳定，反应收率达到88.6%。但硝基化合物如硝基甲烷和硝基苯有毒和易爆，不利于安全生产的操作。

Berg等[7]发现在NaCl-AlCl3熔盐体系中存在着Na+、AlCl4-、Al2Cl7-和Al3Cl10-离子，其中Al2Cl7-在Friedel-Crafts酰化反应中有催化作用。Boon等[8]研究发现1-甲基-3-乙基咪唑鎓氯化物和三氯化铝的熔融盐的混合物在Friedel-Crafts酰化基中可以用作溶剂和催化剂。因此，本文尝试使用具有催化和溶解双重功能的NaCl-AlCl3熔盐体系进行酰基化反应。从表1(编号6~11)中发现，单纯的AlCl3的体系中，AlCl3以二聚体形式非离子化熔体存在，酰化反应不发生，并没有显示出催化活性，说明此时的AlCl3的二聚体不能直接与乙酰氯作用生成活性中间体，加强熔盐的离子化，促进二聚体的解离才利于反应。当把NaCl加入到熔盐体系中，生成高离子化的液态熔盐体系，在具有溶解功能的同时，并出现催化活性，体系中的AlCl4-、Al2Cl7-和 Al3Cl10-等离子(见图2)的存在使熔盐具有催化[9]功能。随着NaCl量的增加，化合物II的收率有明显的提高。在NaCl-AlCl3(摩尔比1:1)熔盐，反应收率最高，继续增加NaCl的量，收率则降低。根据文献[10]可知，AlCl3熔盐体系中主要的离子质点为AlCl4-离子，随着NaCl量增加，体系中AlCl4-离子的量减少，Al2Cl7-和 Al3Cl10-离子的量增加，其中主要对Friedel-Crafts酰基化反应起催化作用的是Al2Cl7-，体系中的主要平衡反应见图2。因此，选择在NaCl-AlCl3(摩尔比1:1)熔盐体系中，140℃下反应0.5 h，化合物I与乙酰氯发生Friedel-Crafts酰化反应，得到化合物II的产率为92.2％。

3.3 5-乙酰水杨酰胺的氧化溴化反应

针对溴单质作为溴化剂存在原子经济性低的问题，筛选Br2-H2O2、HBr-H2O2和 NaBr-NaBrO3等常见的氧化溴化体系(见表2，收率为原料反应完全转化时的数据)。HBr-H2O2和NaBr-NaBrO3体系均需要先反应生成溴单质和水，再由溴单质与原料发生取代反应，由于HBr与H2O2反应较慢并且反应不完全，反应时间较长(5和3.5 h)，不利于原料结构中的酚羟基的稳定存在，而且单独使用这一体系在工业化生产中没有价值；采用Br2-H2O2，通过加入双氧水使得反应生成的溴化氢转化为溴单质，减少了溴单质的使用量，提高溴原子的利用率。并且由于溴化氢与过氧化氢的反应速率较慢，后期加入双氧水不会使体系内溴单质的浓度骤然提高，有利于控制反应进程，提高了反应的选择性。因此，采用氧化溴化法体系为Br2-H2O2，原料配比进行选择(如编号4~8所示)，反应系统中Br2用量过低，反应不完全；Br2用量过高，原料虽然反应完全，但是体系内H2O2较多而进步生成二溴代物5-(2,2-二溴乙酰基)-2-羟基苯甲酰胺，使得收率降低。因此，溴化反应条件确定为原料II:Br2:H2O2= 1:0.8:0.4(摩尔比)，收率为78.1%。

表2 溴代试剂对反应的影响a

a. solvent: acetic acid, temperature: 25℃

3.4 5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺与二苄胺的亲核取代反应

Gineityte[11]和Thorpe等[12]曾分别从键轨道相互作用和空间效应的角度认为-氯代羰基化合物与亲核试剂通常发生SN2反应。溶剂的极性越强，与过渡态形成的偶极-偶极键的能力越强，过渡态的能量越低，而溶剂的极性对中性的反应物分子能量的影响相对较小，通常溶剂的极性越大，反应活化能越低，反应速率越快。因此，本实验选择极性强、低毒、价廉和易操作的甲醇[13]为溶剂。

表3 L9(34)正交实验的因素和水平

文献[5,13~15]IV的合成中二苄胺的用量是III均大于两倍，由于反应中生成的溴化氢会与二苄胺成盐，降低了二苄胺的利用率，而生成的二苄胺溴化氢盐需要回收处理，工艺冗长，生产成本较高。通过TLC跟踪检测，溶剂为甲醇时，对Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH和NaOCH3等缚酸剂进行考查，选择成本较低，碱性适中、后处理简单的Na2CO3为缚酸剂。

在初步探索实验的基础上，设计了四因素三水平正交实验[16]。从见表3和表4可以看出，温度低导致反应活性低；温度高、时间长则副反应也加快反应速率。由于二苄胺的亲核性较强，在卤代烃上发生亲核取代反应的副反应较多。二苄胺容易与羰基发生亲核加成生成烯胺副产物，同时与生成溴化氢成盐，以及与酚羟基进一步反应。根据得到最佳合成条件为40℃，化合物III：二苄胺：Na2CO3=1:1.1:1.5(摩尔比)，反应3 h，进行调优实验，得到的产率为65.3%。

表4 L9(34)正交实验结果

4 结 论

以廉价易得的水杨酸甲酯为原料，分别通过酯的氨解、Friedel-Crafts酰基化反应、氧化溴化、亲核取代四步反应合成了5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。氨解反应采用环保的无水体系，收率达到92.7%，而且甲醇和氨可以回收再使用。Friedel-Crafts酰基化反应中，将具有溶剂和催化剂双重功能NaCl-AlCl3熔盐体系运用到合成中，以乙酰氯为酰基化试剂，140℃下反应0.5 h，收率为92.2％。在溴代反应过程中，利用Br2-H2O2体系的氧化溴化方法，提高了溴的原子经济性，反应收率为78.1%。卤代烃的亲核取代过程中利用SN2反应机理，甲醇为溶剂，Na2CO3为缚酸剂40℃反应3 h，收率为65.3%。四步反应合成总收率为43.6%，该方法降低了原料成本，对环境污染小，适合工业化。

参考文献：

[1] Brogden R N, Heel R C, Speight T M,. Labetalol: a review of its pharmacology and therapeutic use in hypertension [J]. Drugs, 1978, 15(4): 251-270.

[2] Clifton J E, Collins I, Hallett P,. Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities. Preparation of labetalol, its enantiomers and related salicylamides [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25(6): 670-679.

[3] Ivanova Y B, Momekov G T, Petrov O I. New heterocyclic chalcones. Part 6. Synthesis and cytotoxic activities of 5- or 6-(3-aryl- 2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones [J]. Heterocyclic Communications, 2013, 19(1): 23-28.

[4] Narayana B, Raj K K V, Ashalatha B V,. Synthesis of some new 5-(2-substituted-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxy benzamides and their 2-alkoxy derivatives as possible antifungal agents [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39(10): 867-872.

[5] SHANG Yun (尚芸), WANG Yi-jun (王毅军), FENG Jun-cai (冯俊才),. The synthesis of labetalol (新降压药柳胺苄心定的合成) [J]. Journal of Nanjing University (南京大学学报), 1980(1): 61-64.

[6] Owston N A, Parker A J, Williams J M. Highly efficient ruthenium-catalyzed oxime to amide rearrangement [J]. Organic Letters, 2007, 9(18): 3599-3601.

[7] Berg R W, Hjuler H A, Bjerrum N J. Phase diagram of the NaCl-AlCl3system near equimolar composition, with determination of the cryoscopic constant, the enthalpy of meltiong, and oxide contaminations [J]. Inorganic Chemistry, 1984, 23(5): 557-565.

[8] Boon J A, Levisky J A, Pflug J L,. Friedel-Crafts reactions in ambient-temperature molten salts [J]. Journal of Organic Chemistry 1986, 51(4): 480-483.

[9] Wilkes J S, Frye J S, Reynolds G F.27Al and13C NMR studies of aluminum chloride-dialkylimidazolium chloride molten salts. Inorganic Chemistry, 1983, 22(26): 3870-3872.

[10] LI Qing-feng (李庆峰), QIU Zhu-xian (邱竹贤). NaCl-AlCl3molten salt system and its application (氯化钠-氯化铝熔盐体系及其应用) [J]. Mining and Metallurgical Engineering (矿冶工程), 1996, 16(1): 54-57.

[11] Gineityte V. On the origin of the enhanced reactivity of-halocarbonyl compounds in SN2 processes [J]. Journal of Molecular Structure, 2003, 663(1-3): 47-58.

[12] Thorpe J W, Warkentin J. Stereochemical and steric effects in nucleophilic substitution of-halo ketones [J]. Canadian Journal of Chemistry, 1973, 51(6): 927-935.

[13] YAO Zhi-yi (姚志艺), ZONG Hao-qiang (宗豪强), WU Yun-long (吴云龙),. A synthesis method of 5-(N,N-dibenzylglycyl) salicylamide (一种5-(NN-二苄基氨基)乙酰水杨酰胺的制备方法): CN, 104513177A[P]. 2015-04-15.

[14] Clifton J E, Collins I, Hallett P,. Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities. Preparation of labetalol, its enantiomers, and related salicylamides [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25(6): 670-679.

[15] GUO Da-liang (国大亮), ZHU Xiao-wei (朱晓薇). Preparation of labetalol (拉贝洛尔的合成) [J]. Chemical Industry and Engineering (化学工业与工程), 2008, 25(3): 276-278

[16] YE Fei (叶非), ZHOU Xiao-lin (周晓霖), QU Hai-tao (屈海涛),. Studies on the synthesis of 3-methyl-3,4-dihydro- 2H-1,4- benzoxazine (3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪合成工艺的研究) [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities (高校化学工程学报), 2015, 29(6): 1525-1528.

Process Improvement of 5-(N,N-Dibenzylglycyl)Salicylamide Synthesis

LIU Tao1, WANG Ya-na2, GE Xin3

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Anqing Normal University, Anqing 246011, China;2. School of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;3. School of Chemical and Material Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China)

An improved process was developed for the synthesis of 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide, which is a key intermediate for labetalol preparation. Methyl salicylate was used as a raw material, and salicylamide was prepared via ammonolysis in methanol. 5-acetyl salicylamide was obtained by Friedel-Crafts acylation in a nontoxic molten salt system NaCl-AlCl3at 140℃ for 0.5 h. The NaCl-AlCl3molten salt system was used as a catalyst and also played a role as a solvent. 5-bromoacetyl salicylamide was obtained after bromination in an oxidizing bromide system Br2/H2O2, and 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide was prepared from nucleophilic substitution reaction of 5-bromoacetyl salicylamide with dibenzylamine. The synthesis route has four steps including ammonolysis, acylation,-bromination and nucleophilic substitution reactions with a total yield of 43.6%, which shows reduced costs and environmental impacts.

labetalol; bromination; NaCl-AlCl3molten salt system; 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide

1003-9015(2016)05-1153-05

TQ236

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2016.05.024

2016-01-04；

2016-03-31。

安徽省高校自然科学研究项目(KJ2015A243)。

刘涛(1974-)，女，安徽安庆人，安庆师范学院副教授，博士。通讯联系人：葛新，E-mail：gexin@jiangnan.edu.cn