达比加群酯在非瓣膜病房颤抗凝治疗中的临床观察

刘育慧　李红月　张淑兰　耿清峰　杨永利　宋春秋

【摘要】目的 探讨达比加群酯对非瓣膜病房颤患者抗凝治疗的效果。方法 选择CHADS2评分≥1分的140例非瓣膜病房颤患者作为观察对象，随机分为观察组76例（达比加群酯治疗）和对照组64例（华法林治疗），观察1年中脑栓塞、TIA（短暂性脑缺血发作）、其他部位动脉栓塞及各种出血的发生率。结果 观察组发生缺血性卒中1例，对照组发生缺血性卒中和TIA各1例，差异无统计学意义（1.32%比3.13%，P=0.46）；观察组各种出血的发生率低于较对照组，但未达到统计学差异（1.32%比6.25%，P=0.12）。结论 达比加群酯预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件的效果不劣于华法林。

【关键词】达比加群酯；非瓣膜病房颤；抗凝治疗

【中图分类号】R541.7+5 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.12..02

非瓣膜病房颤（Nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）指经临床及超声证实没有风湿性心脏病、人工瓣膜置换或瓣膜修补的患者发生的房颤，占房颤的绝大部分。缺血性卒中是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高[1-2]。预防卒中是房颤综合管理的重要内容。抗凝治疗是房颤治疗的基石。华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、受很多药物、食物影响，需频繁监测INR（国际标准化比值），加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床的广泛应用[3]。达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后转化为活性代谢产物—达比加群，达比加群不仅与游离型IIa因子结合，还可以与血栓结合型IIa因子结合，阻断了凝血瀑布的最后步骤，达到抗凝治疗的目的，并且具有较高的安全性。本研究通过对达比加群酯和华法林在非瓣膜病房颤治疗中的对比，观察达比加群酯的抗凝治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2014年1月-2015年1月以“非瓣膜病房颤”为诊断的门诊及住院患者140例作为观察对象，随机分为观察组和对照组，观察组76例中男性40例，女性36例，年龄最小43岁，最大78岁，平均年龄（65±3.22）岁；对照组64例中男性36例，女性28例，年龄最小40岁，最大77岁，平均年龄（64±3.51）岁。病例入选标准：所有患者符合WHO规定的NVAF诊断标准；CHADS2评分≥1分；肝、肾功能正常；无应用抗凝药物治疗史；无华法林及达比加群酯禁忌症；患者和家属知情同意，自愿参与。两组患者在性别、年龄、合并疾病、CHADS2评分等基线资料上无统计学差异（P>0.05）。

1.2 治疗方法

两组患者在心内科常规治疗及控制心室率的基础上，给予口服抗凝药物治疗。观察组给予达比加群酯110 mg/次、每日2次，整个胶囊口服，禁咀嚼、压碎或掰开服用，若漏服，应于当天补服，两次用药间隔不低于6小时；对照组给予华法林口服，根据INR（控制在2-3）调整药物剂量。

1.3 评定指标

跟踪随访1年，详细记录脑栓塞、TIA、其他部位动脉栓塞及各种出血事件的发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，对数据进行x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血栓栓塞事件的比较

达比加群酯组发生缺血性卒中1例，华法林组发生缺血性卒中和TIA各1例，差异无统计学意义（1.32%比3.13%，P=0.46）。

2.2 两组出血事件发生情况比较

达比加群酯组未发生严重出血，发生血尿1例，华法林组发生脑出血1例，轻微出血3例，达比加群酯组出血事件发生率有降低的趋势，但未达到统计学差异（1.32%比6.25%，P=0.46）。

3 讨 论

为降低NAVF所致的栓塞事件，抗凝治疗是重要的药物治疗之一。华法林抗凝治疗效果肯定，但在临床抗凝治疗中应用严重不足，我国部分地区回顾性调查显示住院房颤患者中仅有6.6%服用华法林，在应用华法林抗凝者中近1/4未监测INR，或INR保持在无效的低水平（1.3～1.5）[1-4]。达比加群酯作为新型人工合成的抗凝药物，属于非肽类凝血酶抑制剂，能够转化为达比加群，转化水解过程不受细胞色素P450同工酶或其他氧化酶还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同工酶活性，因此，达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用[5]。达比加群酯的安全有效剂量范围比较宽，而且其主要以原型由肾脏排泄，少部分由肝脏排出，因此，在应用过程中无需监测INR，患者的依从性较高[6]。RE-LY研究[7]共入选平均CHADS2评分为2.2分的NAVF患者18113例，其中中国入选了541例。结果显示：达比加群酯110 mg组疗效与华法林相当（1.54%比1.71%，P=0.30），大出血风险显著低于华法林（2.87%比3.57%，P=0.003）；达比加群酯150 mg组疗效优于华法林，相对风险降低34%（1.11%比1.71%，P<0.001），大出血风险相当（3.32%比3.57%，P=0.32）。本研究发现，达比加群酯在预防缺血性卒中及外周动脉栓塞的年发生率上与华法林相当（1.32%比3.13%，P=0.46），各种出血事件的发生率较华法林有降低趋势，但未达到统计学差异（1.32%比6.25%，P=0.12），可能与样本量较小有关。达比加群酯为众多非瓣膜病心房颤动患者提供了一个新的选择，目前在我国人群中使用经验尚少，需要在临床应用中积累更多的数据，使更多非瓣膜病房颤患者获益。

参考文献

[1] 中华医学会心血管病学分会.中国部分地区心房颤动住院病历回顾性调查[J].中华心血管病杂志，2003，31：913-916.

[2] 胡大一，孙艺红，周自强，等.中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例-对照研究[J].中华心内科杂志，2003，42：[157-161].

[3] 孙艺红，胡大一.华法林对中国人心房颤动患者抗栓的安全性和有效性研究[J].中华内科杂志，2004，43：258-260.

[4] 周自强，胡大一，陈 婕，等.中国心房颤动现状的流行病学研究[J].中华内科杂志，2004，43：491-494.

[5] StangierJ.Clinicalpharmacokineticsandpharmacodynamicsoftheoraldirectthrombininhibitordabigatranetexilate[J].ClinPharmacokinet，2008，47：285-295.

[6] 张媛.新型抗凝药物达比加群酯的临床应用[J].中华心脏与心律电子杂志，2014，2（3）：47-49.

[7] ConnollySJ，EzekowitzMD，YusufS，etal，andtheRE-LYSteeringCommitteeandInvestigators.Dabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillation.NEnglJMed，2009，361：1139-1151.