干扰素联合索拉非尼治疗晚期肾癌的临床效果及安全性评价

白　蓉延安大学附属医院药剂科，陕西延安716000

干扰素联合索拉非尼治疗晚期肾癌的临床效果及安全性评价

白蓉
延安大学附属医院药剂科，陕西延安716000

目的探讨干扰素联合索拉非尼治疗晚期肾癌的临床效果及安全性评价。方法抽取2013年6月～2014年6月期间延安大学附属医院门诊收治的晚期肾癌患者72例。根据治疗方法的不同分为索拉非尼组和联合组，索拉非尼组患者42例，联合组患者30例。索拉非尼组患者给予索拉非尼连续用药方案，联合组患者在索拉非尼组的基础上加用干扰素，对比两组临床有效率、疾病控制率、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）、不良反应发生率。结果索拉非尼组患者中位PFS为16个月；部分缓解和稳定患者的中位PFS可以达28个月；有23例患者死亡，平均OS 12个月；1年生存率73.81%，2年生存率42.86%，3年生存率19.05%。联合组无疾病进展和死亡病例，疾病控制率100%；中位PFS为15个月。联合组临床有效率稍高于索拉非尼组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组的疾病控制率明显高于索拉非尼组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论索拉非尼对晚期肾癌的治疗效果较好，加入干扰素配合治疗不仅可以提高疾病缓解率，而且不增加毒副反应的发生率；两组患者出现的不良反应均可耐受，临床应用较为安全。

肾癌曰晚期曰索拉非尼曰无进展生存期曰缓解曰毒副反应

肾癌属于泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年升高。肾癌早期临床症状隐匿，等到出现症状时50%患者已发展为晚期，一部分患者术后1年多的时间内就可转移或复发［1］。晚期肾癌的预后效果极差，平均生存时间小于1年，以往治疗以外科手术切除为主，常规化学治疗和放射治疗效果不佳。在靶向治疗出现以前，干扰素被认为是治疗晚期肾透明细胞癌的一线药物的，多项临床研究证实［2］，施行肾切除后给予α干扰素可以延长患者中位生存率，但临床有效率不高，毒副反应加大。索拉非尼属于酪氨酸激酶抑制剂，具有多靶点优势，不仅能够通过信号传导通路阻止肿瘤生长，还能通过阻止血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而使肿瘤新生血管难以形成。索拉非尼是美国食品与药物管理局第一个推荐的晚期肾癌的靶向治疗药物，研究结果也显示［3］，国内应用索拉非尼治疗晚期肾癌的临床获益率和全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究结果相似。中华医学会泌尿外科学分会也推荐索拉非尼为晚期肾癌的治疗药物［4］。延安大学附属医院（以下简称“我院”）从索拉非尼上市后先后开展了一系列的临床研究，从2009年6月起至今已应用索拉非尼治疗晚期肾癌159例，本组研究将这段时间内的相关资料进行回顾性分析，探讨索拉非尼治疗晚期肾癌的临床效果和药物毒性反应，探讨不良反应与生存期的相关性，现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

我院从2009年6月起引入索拉非尼治疗晚期肾癌，本组研究对象就抽取2013年6月～2014年6月期间门诊收治的晚期肾癌患者72例。其中男50例，女22例；年龄28～85岁，平均（61.25±9.83）岁。所有患者均通过病理学证实为晚期，无法进行手术切除或手术切除后发生转移，根据实体瘤评价标准（RECIST）有1处及以上具备测量单径病灶的条件，病灶直径在1 cm以上，预计生存期在3个月及以上。72例患者中，42例接受索拉非尼单纯治疗，30例接受索拉非尼+低剂量干扰素联合治疗。索拉非尼组中，男性患者30例，女性患者12例，年龄28～83岁，平均（60.59± 8.24）岁；27例患者之前实施过患肾切除术，15例无法施行手术；原发病灶：右肾22例，左肾19例，双侧肾1例；原发肿瘤病理类型：37例为肾透明细胞癌，1例集合管癌，1例肉瘤样癌，2例混合性癌，1例未分类；肿瘤转移部位：24例肺转移、12例骨转移、4例腹膜后淋巴结转移、4例肝转移、3例胸膜转移、2例盆腔转移、1例脑转移。联合组中，男性患者20例，女性患者10例，年龄30～85岁，平均（61.02±9.37）岁；21例患者之前实施过患肾切除术，9例无法施行手术；原发病灶：右肾16例，左肾13例，双侧肾1例；原发肿瘤病理类型：25例为肾透明细胞癌，2例集合管癌，1例肉瘤样癌，1例混合性癌；肿瘤转移部位：21例肺转移、10例骨转移、2例腹膜后淋巴结转移、2例肝转移、1例胸膜转移、1例盆腔转移、1例脑转移。两组患者在年龄、性别、原发病灶、原发肿瘤病理类型、肿瘤转移部位等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

本组研究经已取得患者及其家属同意，且经医院伦理委员会通过。所有患者及其家属对治疗方案以及在治疗过程中可能出现的不良反应知情并同意，均主动签署了知情同意书，所有患者的临床资料均做保密处理，保护了患者的隐私权。

1.2方法

索拉非尼组患者给予索拉非尼连续用药方案，甲苯磺酸索拉非尼片（商品名：多吉美，生产企业：德国Bayer Schering Pharma AG，批号：H20130137，规格：0.2 g×60片/盒）口服，400mg/次，每日2次，间隔12 h，连续不间断服药，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，直到肿瘤进展或出现不可耐受的毒副反应。在常规剂量下如果疾病发生进展要将药量加至600 mg/次，每日2次；如果患者加量后再次进展，加量至800mg/次，每日2次，直至出现难以忍受的毒副反应。联合组患者在甲苯磺酸索拉非尼片的基础上加用干扰素，干扰素300万U隔日一次皮下注射，5 d/周，其余和索拉非尼组的治疗原则相同。

两组患者在口服索拉非尼过程中，如果发生了难以忍受的毒副反应，要对药量进行适当调整或中断治疗。①剂量调整1：口服，400 mg/次，每日2次；②剂量调整2：口服，400 mg/次，每日1次；③剂量调整3：口服，400mg/次，隔日1次。所有患者均可根据实际情况重新调整剂量，在用药过程中如果发现肿瘤进展或出现不可耐受的毒副反应要给予停药。

两组患者在服药期间密切监测血压变化，每天测量1次血压，如果血压稳定可改为每周1次；每周进行1次血常规复查，每月进行1次肝肾功能及血生化指标复查，如果发现患者有骨髓抑制或肝肾功能损伤倾向，要对检查周期进行少许缩短；毒副反应评价应每4周进行1次，疗效评价采用影像学检查，每6～8周进行1次。

1.3评价指标

对比两组临床有效率、疾病控制率、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）、不良反应发生率。PFS指从开始治疗到肿瘤出现进展或没有任何原因致患者死亡的时间，以较早出现者为准。OS指从开始治疗到由于任何原因导致患者死亡的时间。临床疗效根据RECIST实体瘤治疗疗效评价标准［5］，采用螺旋CT评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR：肿瘤病灶完全消失，并持续4周及以上；PR：肿瘤最大径缩小30％及以上，并持续4 周及以上；SD： 肿瘤缩小但不符合PR 标准或增大但不符合PD 标准；PD： 肿瘤最大径增大超过20％或有新病灶出现。临床有效率=（CR+PR）例数/总例数×100％；疾病控制率= （CR+PR+SD）例数/总例数×100％。采用美国国家癌症研究所制订的不良事件通用术语标准（CTCAE）对两组毒副反应进行评估，主要包括手足皮肤反应、皮疹、高血压、呕吐、腹泻等。

1.4统计学方法

表中数据用SPSS 20.0 统计学软件进行分析，用χ2检验计数资料，计量资料用均数±标准差（x依s）来表示， 采用t 检验对两组间数据进行比较； 以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组临床疗效比较

索拉非尼组患者PFS在8～47个月，中位PFS为16个月；PR和SD患者的中位PFS可以达到28个月；有23例患者死亡，平均OS为12个月，有20例死于肿瘤进展，2例死于肺出血，1例死于腹腔出血；1年生存率73.81%，2年生存率42.86%，3年生存率19.05%。联合组无疾病进展和死亡病例，疾病控制率100%；中位PFS为15个月。联合组临床有效率稍高于索拉非尼组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组的疾病控制率明显高于索拉非尼组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2两组毒副反应发生情况比较

两组主要毒副反应绝大多数为Ⅰ～Ⅱ级，均在服药早期发生，经对症处理均能较好耐受。两组毒副反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1　两组临床疗效比较［n（%）］

表2　两组毒副反应发生情况（例）

3　讨论

晚期肾癌患者的预后较差，通常转移性晚期肾癌患者的1年生存率在50%以下，5年生存率还不到10%，中位生存期仅为1年左右。传统放、化疗的临床效果较为局限，近年来肾癌发病的分子机制越发清晰，普遍研究认为［6］，VHL突变导致缺氧诱导因子HIF不能降解、HIF控制的下游基因表达增强，从而为肿瘤提供了丰富的血管生长环境，而透明细胞癌、乳头状癌等均有不同程度VEGFR和PDGFR的高表达。

甲苯磺酸索拉非尼属于小分子多靶点抑制剂，能和肿瘤细胞和肿瘤血管上的酪氨酸激酶发生反应，主要有VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、RAF、PDGFR-8等，RAF激酶在VEGF和bFGF信号传导通路中起重要作用［7］。索拉非尼可以阻断这些激酶介导的细胞信号传导通路，对肿瘤细胞增殖进行直接抑制；还可作用于VEGFR，可以抑制生成新生血管，从而切断肿瘤细胞营养供应，抑制肿瘤生长［8］。为进一步提高索拉非尼的临床疗效，有研究者采用索拉非尼和干扰素联合治疗或将索拉非尼增量进行Ⅱ期临床研究，结果发现客观缓解率明显提高［9］。本组研究结果显示，联合组无疾病进展和死亡病例，和单用索拉非尼相比具有明显优势；联合组疾病控制率为100%，明显高于索拉非尼组，这就提示索拉非尼和干扰素联合治疗，可以较好地控制肾癌的病情发展，明显减少死亡病例。但两组的临床有效率均比国内外同类报道［10］低，本组分析其原因，可能是因为病例数少或观察时间短的缘故。联合组无一例患者死亡，本组认为，这可能是由于目前靶向治疗用于晚期肾癌以进行了大范围的推广，联合组的入组时间较晚，用药较早以及随访时间短的关系。

本研究结果显示，索拉非尼的毒副反应主要包括手足皮肤反应、皮疹、高血压、呕吐等多种，这和国内外相关报道［11］基本一致，但比例有一些不同。本组研究发现，手足皮肤反应、皮疹、食欲不振、乏力、腹泻、脱发的比例较高，但两组毒副反应发生率均无明显差异。本研究结果还显示，两组毒副反应多在服药早期发生，因此提示，对疾病进行提前对症治疗，可以帮助患者顺利度过副反应高发时间段，有效减少不良反应的发生，并能减轻毒副反应的严重程度。本研究的两组患者中，均有2例出现血压升高，有可能是两组病例数均较少的缘故。研究结果显示，索拉非尼和干扰素联合治疗的优势非常明显，不仅提高了临床治疗效果，还可以看出联合治疗并没有使不良反应发生率及严重程度提高，这可能与索拉非尼的作用机制有关，也可以看出干扰素与索拉非尼在某种程度上协同的疗效作用，其机制还要进一步深入研究。

晚期肾癌患者术前给予索拉非尼新辅助治疗已得到了人们的普遍认可，国内外研究认为其优势主要体现在以下几个方面：①可以缩小晚期肾细胞癌患者的肿瘤，使之前不能实施根治手术的患者使其可以进行根治性手术［12］；②可以缩小肿瘤体积，使肿瘤可能在腹腔镜下被切除；③如果肿瘤巨大，术前给予新辅助治疗，可使肾单位保留，仅将肿瘤切除，不必进行根治性肾切除，使肾功能更多地保留下来［13］；④如果患者基础疾病较重而不能耐受手术，可在对症治疗期间给予新辅助治疗，可以帮助延缓肿瘤继续发展，最终达到适合手术治疗的条件［14］。由于肾癌的发病机制非常复杂，仅采用单一靶向药物的治疗效果普遍较差，患者生存时间的改善程度也是有限的，今后的研究方向主要是研究多靶点联合阻断或序贯治疗及与免疫治疗等联合治疗的方法［15］。如何避免靶向药物治疗产生的免疫原性和不良反应，以及长期服药的耐药问题均是今后需要进一步研究的内容。

［1］唐碧霞，迟志宏，盛锡楠，等.索拉非尼治疗晚期肾癌患者的疗效及不良反应［J］.中华医学杂志，2015，95（30）：2459-2461.

［2］王振，王施广，董永超，等.索拉非尼治疗晚期肾癌患者的总体生存期分析［J］.现代泌尿外科杂志，2015，20（9）：628，631.

［3］Procopio G，Bellmunt J，Dutcher J，et a1.Sorafenib tolerability in elderly patientswith advanced renal cell carcinoma：results from a large pooled analysis［J］.Br JCancer，2013，108（2）：311-318.

［4］杨帆，王德林，吴小候，等.索拉菲尼治疗25例晚期肾癌的长期不良反应研究［J］.重庆医科大学学报，2014，39（6）：832-836.

［5］李永强，邓建华，郑克文，等.单中心164例索拉非尼治疗晚期肾癌的临床预后分析［J］.中华泌尿外科杂志，2015，36（11）：806-811.

［6］Bamias A，Tzannis K，Papatsoris A，et al.Prognostic significance of cytoreductive nephrectomy in patients with synchronousmetastases from renal cell carcinoma treated with first-1ine sunitinib：a European muhiinstitutional study［J］.Clin Genitourin Cancer，2014，12（5）：373-383.

［7］令狐锐霞，司文，王英哲，等.索拉非尼治疗中老年晚期肾癌的疗效观察［J］.解放军医学院学报，2015，36（12）：1178，1185.

［8］王青蓝.索拉非尼靶向治疗晚期肾癌的临床价值分析［J］.实用药物与临床，2013，16（4）：288-290.

［9］高明，樊慧杰，秦艳茹，等.索拉非尼治疗晚期肾癌的临床观察［J］.中华泌尿外科杂志，2013，34（5）：340-342.

［10］Procopio G，Testa I，lacovelli R，et a1.Treatment of collecting duct carcinoma：current status and future perspectives［J］.Antieaneer Res，2014，34（2）：1027-1030.

［11］吴平平，朱华云，陈嘉，等.索拉非尼治疗晚期肾癌37例疗效分析［J］.江苏医药，2015，41（2）：203-204.

［12］Hutson TE，Escudier B，Esteban E，et a1.Randomized phaseⅢtrialof temsimlimus versus sorafenib as secondline therapy after sunitinib in patientswithmetastatic renal cell carcinoma［J］.JClin Oncol，2014，32（8）：760-767.

［13］田春娟，康福霞，王福利，等.索拉非尼治疗晚期肾癌药物不良反应的观察及护理［J］.护士进修杂志，2013，28（21）：1947-1949.

［14］丁素银.索拉非尼治疗晚期肾癌的近期及远期疗效分析［J］.中国医药导刊，2015，17（10）：1030，1032.

［15］周昌东，张奇夫，刘一，等.索拉非尼治疗晚期肾癌五年临床观察［J］.中华医学杂志，2014，94（46）：3658-3660.

Clinical efficacy and safety evaluation of patients with advanced renal cell carcinoma by using interferon combined w ith sorafenib

BAIRong
Department of Pharmacy，Yan＇an University Affiliated Hospital，ShaanxiProvince，Yan＇an 716000，China

Objective To discuss the clinical efficacy and safety evaluation of patients with advanced renal cell carcinoma by using interferon combined with sorafenib.M ethods 72 cases of patientswith advanced renal cell carcinoma in the Outpatient Department of Yan＇an University Affiliated Hospital from June 2013 to June 2014 were selected.According to the different treatmentmethods，72 cases of patientswere divided into sorafenib group and joint group.There were 42 cases of patients in the sorafenib group，while 30 cases in the joint group.The patients in the sorafenib group were treated with direct sorafenib，while those in the joint group

sorafenib combined with interferon.The clinical efficiency，disease control rate，progression free survival（PFS），overall survival（OS）and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results Themedian PFS of patients in the sorafenib group was 16 months.Themedian progression free survival of patients with partial remission and stability could be up to 28 months. There were 23 patients died in the sorafenib group and the mean OS was 12 months.The 1 year survival rate was 73.81%，the 2 year survival rate was 42.86%and the 3 year survival rate was 19.05%in the sorafenib group.There were no disease progression and death in the joint group.Themedian PFSof patients in the joint group was 15 months. The clinical efficiency in the joint group was slightly higher than that in the sorafenib group（P＞0.05）.The disease control rate in the joint group was significantly higher than that in the sorafenib group（P＜0.05）.Con lusion Sorafenib has good clinical effect of patients with advanced renal cell carcinoma.Sorafenib combined with interferon can not only improve the rate of disease remission，but also does not increase the incidence of toxic and side effects.The adverse reactions of patients in the two groups are tolerated and the clinical application is safe.

Renal carcinoma；Advanced；Sorafenib；Progression free survival；Remission；Toxicity

R737.11

A

1673-7210（2016）06（c）-0161-04

（2016-02-18本文编辑：赵鲁枫）