雷贝拉唑预防肝硬化门脉高压性胃病及肝源性溃疡致上消化道出血的疗效分析

王孟仙　何治军　黄光明重庆市第五人民医院消化内科，重庆400062

雷贝拉唑预防肝硬化门脉高压性胃病及肝源性溃疡致上消化道出血的疗效分析

王孟仙何治军黄光明
重庆市第五人民医院消化内科，重庆400062

目的评价雷贝拉唑预防肝硬化门脉高压性胃病及肝源性溃疡致上消化道出血的疗效及安全性。方法选择2012年6月～2014年4月在重庆市第五人民医院门诊部及住院部符合条件的肝硬化患者。肝硬化门脉高压性胃病（PHG）患者72例和肝源性溃疡（HU）患者90例，两组患者分别随机均分为A、B、C三亚组，PHG组中A、B、C亚组各为24例，HU组中A、B、C亚组各为30例，A亚组口服雷贝拉唑20 mg qd，B亚组口服雷贝拉唑20 mg qod，C亚组不服药，观察1年，随访指标包括临床血清学指标（血常规、肝功、肾功、凝血功能、血镁）及有无发生上消化道出血（复查胃镜明确出血病因）。结果随访到终点的患者共156例，其中PHG组69例，PHG（A）23例、PHG（B）24例、PHG（C）22例；HU组87例，HU（A）29例、HU（B）29例、HU（C）29例。无论是雷贝拉唑20 mg qd还是20 mg qod，与对照组比较，在预防肝硬化PHG和HU致上消化道出血方面均未显示出明显优势，差异无统计学意义（P＞0.05）。雷贝拉唑治疗1年，未发生常见的不良反应。结论雷贝拉唑在预防肝硬化门脉高压性胃病及肝源性溃疡致上消化道出血方面可能不是恰当的选择。

雷贝拉唑曰肝硬化曰门脉高压性胃病曰肝源性溃疡曰出血曰预防

肝硬化相关上消化道出血分为食管胃底静脉曲张破裂出血和非食管胃底静脉曲张破裂出血，肝硬化非食管胃底静脉曲张破裂出血临床最常见原因是门脉高压性胃病（portal hypertensive gastropathy，PHG）和肝源性溃疡（hepatogenic ulcer，HU）［1-2］。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）在临床中可用于上消化道出血的治疗，也可用于其预防。在肝硬化非食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗或预防中，有关PPIs的相关研究罕见报道，本研究以雷贝拉唑为例，通过内镜技术明确，观察长期服用PPIs的肝硬化相关PHG和HU患者发生出血的风险，从而探索PPIs对预防肝硬化非食管胃底静脉曲张出血的有效性及安全性。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2012年6月～2014年4月在重庆市第五人民医院（以下简称“我院”）门诊部及住院部符合条件的肝硬化患者。纳入标准：①经胃镜明确诊断PHG和HU者；②年龄30～60岁，男女不限；③肝功分级为Child A～B级；④既往无上消化道出血病史，PHG组实验起始点为无活动性出血，HU试验起始点为S期溃疡。排除标准：①不能耐受或做胃镜有禁忌症者；②肝功分级为Child C级者；③有活动性上消化道出血者；④不同意参加或患者依从性差不能坚持服药或随访者。共162名患者纳入研究，胃镜明确诊断PHG患者72名（其中男38名，女34名），HU患者90名（其中男47名，女43名）。年龄30～60岁，平均（52.5± 7.8）岁。研究过程中，HU组在第6个月失访1例，死亡2例（PHG组在第4个月因肝性脑病死亡1例，HU组在第1个月车祸意外死亡1例），退出3例（PHG组在第2周自行停药1例，PHG组在第5个月肝功能Child C级1例，HU组在第3个月并发食管静脉曲张破裂出血1例）。随访到终点的患者PHG组69名，其中男37名，女32名，年龄30～60岁，平均（51.6±6.5）岁；HU组87名，其中男46名，女41名，年龄35～60岁，平均（53.2±8.3）岁。无论是PHG组还是HU组其基线特征比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2研究方法

研究对象分为肝硬化PHG组及HU组。药物为雷贝拉唑钠肠溶片20mg/片（晋城海斯制药有限公司）。两组患者分别随机分为A、B、C三组，A组口服雷贝拉唑20 mg qd，B组口服雷贝拉唑20mg qod，C组不服药，共用药1年。

1.3随访

所有患者随访时间为开始时间（进入该研究之日）、6个月及12个月，随访终点为发生出血或用药12个月后。若随访期间出现肝硬化其他并发症（如肝性脑病、肝癌、肝衰竭等）、死亡或肝功能分级为Child C级者，退出研究。随访指标包括临床血清学指标（血常规、肝功、肾功、凝血功能、血镁）及有无发生出血（复查胃镜明确出血病因）。

1.4统计学方法

统计学分析用SPSS 17.0统计软件。计量资料采用均数±标准差（x依s）表示，t检验用于两个样本均数的比较。计数资料采用率表示，χ2检验或Fisher＇s确切概率法用于两个样本率的比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1雷贝拉唑在预防肝硬化PHG患者出血无明显优势

A组出血4例，占17.4%，B组出血4例，占16.7%，而C组出血6例，占比达27.3%，但三组患者出血情况两两分别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　PHG患者三组出血情况比较［n（%）］

2.2雷贝拉唑在预防肝硬化HU患者出血上无明显优势

A组出血2例，占6.9%，B组出血3例，占10.3%，而C组出血6例，占比达20.7%，但三组患者出血情况两两分别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　HU患者三组出血情况比较［n（%）］

2.3雷贝拉唑在预防肝硬化非食管胃底静脉出血上无明显优势

A组出血6例，占11.5%，B组出血7例，占13.2%，而C组出血12例，占比达23.5%，但A组、B组与C组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4不良反应

无论是肝硬化PHG患者还是HU患者，在服用雷贝拉唑1年的过程中均未发生如继发感染、骨质疏松、胃底息肉形成及低镁血症等常见的不良反应。

3　讨论

PHG和HU都是由于肝硬化所致门静脉系统压力增高而引起的慢性胃黏膜损害，前者胃镜下常表现为胃黏膜淤血、水肿和糜烂，呈马赛克或蛇皮样改变，后者主要为溃疡形成。PHG和HU的发病机制较复杂，门脉高压是PHG和HU发生的必要条件。研究发现，PHG患者与非PHG患者之间的门静脉压力具有显著差异，但轻度与重度PHG患者之间门静脉压力比较差异无统计学意义［3］。门静脉高压会继发胃部血管畸形或动静脉短路，导致PHG或HU患者胃部充血或局部缺氧，使PHG或HU患者的胃组织总血流量（黏膜及黏膜下）升高，而胃黏膜血流量减少，胃黏膜防御机制被破坏，进而引起胃黏膜组织损伤或溃疡形成，容易出血［2，4］。许多生化因子的相互作用是诱发PHG或HU患者发生上消化道出血的另一原因，如尿素酶、前列腺素及缺氧诱导因子等生物因子参与介导了PHG或HU患者胃组织黏膜的损伤及上消化道出血的发生，而胆汁刺激、肝损伤以及幽门螺旋杆菌感染对PHGHU患者发生上消化出血起到一定的促进作用。肝硬化患者发生PHG或HU的风险明显增加，而PHG或HU又加重肝硬化的进展［5-9］。

表3　PHG和HU患者三组出血情况比较［n（%）］

PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，主要通过阻断胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换而导致抑制胃酸分泌。目前临床常用的PPIs类包括埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠和雷贝拉唑等。在临床实践中，口服PPIs对于预防上消化道再出血是有效的［10］。

在本研究中，口服雷贝拉唑对于预防非食管胃底静脉曲张破裂出血却没有显示明显优势，无论是对PHG还是HU患者。其原因可能包括以下几个方面：①肝硬化非食管胃底静脉曲张出血的一个重要的发病机制是门脉高压，PHG和胃血管扩张是肝硬化导致出血的主要原因，而消化性溃疡导致出血的可能性较小。而PHG主要的预防还是药物，比如心得安等，而胃血管扩张强调胃镜治疗［9］。而本研究用PPIs对降低门脉高压无效，故对预防其发生出血未体现出明显优势；②幽门螺旋杆菌感染是胃粘膜病变的病因之一［9］，但该实验未对研究对象进行幽门螺旋杆菌的检测；③该研究的病例不典型，不足以代表被研究人群；④该研究中出现多个试验对象的丢失导致样本量减少或总体样本量不够等。针对以上原因，可在该实验基础上，进一步筛选病例，增加降低门脉高压的药物、增加研究病例数，这有待下一步的研究观察。

发现长期使用PPIs会出现一些不良反应，如低镁血症、继发感染、骨质疏松、高胃泌素血症、泌酸细胞过度增生、胃息肉及胃癌等［11-13］。在该实验中，对研究对象进行血镁浓度的监测，均未发生低镁血症。如果延长服药时间，是否会出现上述不良反应，有待进一步研究。

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Efficacy and safety of rabeprazole in upper gastrointestinal bleeding of PHG and HU in patientsw ith liver cirrhosis

WANG Mengxian HE Zhijun HUANG Guangming
Department of Gastroenterology，the Fifth People＇s Hospital of Chongqing，Chongqing 400062，China

Objective To assess efficacy and safety of rabeprazole in upper gastrointestinal bleeding of PHG and HU in patientswith liver cirrhosis.Methods Patientswith cirrhosis and endoscopic findings related to portal hypertensive gastropathy（PHG）and hepatogenic ulcer（HU）according to the inclusion criteria from June 2012 to April 2014 in the Fifth People＇s Hospital of Chongqing outpatient and inpatientwere selected.72 PHG and 90 HU patientswere assigned random ly and averagely to three subgroups，24 patients were in every subgroup of PHG，and 30 patientswere in every subgroup in HU respectively，group A patientswere undergone therapy（rabeprazole 20mg，qd），group B patientswere undergone therapy（rabeprazole 20 mg，qod），group C patients did not undergo therapy.Serological index，including routine blood test，liver function，renal function，coagulation and serum magnesium were followed up for1 year.Meanwhile，whether upper gastrointestinal bleedingswere happened in these patients or notwas also studied，and gastroscoe examination was applied to diagnose the cause of bleeding.Resu lts A total of 156 patients with follow-up to the finish line were included，PHG were found in 69 patients and HU in 87 patients，and PHG（A）23 patients，PHG（B）24 patients，PHG（C）22 patients，HU（A）29 patients，HU（B）29 patients，HU（C）29 patients.Compared with the controlgroup，whether rabeprazole azole 20mg qd or 20 mg qod did not show obvious advantage in prevention of non-variceal upper gastrointestinal bleeding in patientswith liver cirrhosis，including PHG and HU，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion Rabeprazole in prevention of upper gastrointestinal bleeding causing of PHG and HU in patientswith liver cirrhosismay not be the right choice. [Key words]Rabeprazole；liver cirrhosis；Portal hypertensive gastropathy；Hepatogenic ulcer；Bleeding；Prevention

R975

A

1673-7210（2016）06（c）-0146-03

重庆市卫生局医学科研面上基金项目（2012-2-445）。

王孟仙（1982.11-），女，硕士，主要从事慢性肝病发病机制及临床治疗研究。

黄光明（1973.10-），男，博士，副主任医师，主要从事慢性肝病及营养研究。

（2016-02-12本文编辑：赵鲁枫）