瑞格列奈与米格列奈比较治疗2型糖尿病的Meta分析

卫晋菲，周　亮，王晓青，张　鑫，王心慧，王明媚 （解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

瑞格列奈与米格列奈比较治疗2型糖尿病的Meta分析

卫晋菲，周亮，王晓青，张鑫，王心慧，王明媚 （解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

目的：探讨比较瑞格列奈与米格列奈治疗2型糖尿病的疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、Medline、EMbase、Cochrane图书馆、万方、维普、CNKI、中国医院知识总库。按照Cochrane Handbook 5.1.0评价系统评价方法查找瑞格列奈和米格列奈治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT），进行数据提取和质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果：共纳入5个RCT的文献，390例患者。Meta分析结果显示：在降低患者糖化血红蛋白［MD = 0.02，95%CI（- 0.43，0.48），P = 0.92］和空腹血糖［MD = 0.33，95%CI（0.00，0.66），P = 0.05］方面，瑞格列奈组和米格列奈组的差异无统计学意义；在降低餐后2小时血糖［MD = 0.91，95%CI（0.42，1.39），P = 0.000 3］方面，米格列奈组优于瑞格列奈组。两组在胃肠道反应发生率［OR = 0.61，95%CI（0.15，2.48），P = 0.49］方面的差异没有统计学意义，但瑞格列奈组低血糖反应［OR = 5.71，95%CI（2.16，15.10），P = 0.000 4］的发生风险高于米格列奈组。结论：米格列奈在降低餐后2小时血糖方面的效果优于瑞格列奈，同时其低血糖反应的发生率更低。由于受到纳入研究质量与样本数量的限制，此结论有待设计严谨、长期随访的大样本临床随机对照试验进一步给予验证。

瑞格列奈；米格列奈；2型糖尿病；Meta分析；随机对照试验

瑞格列奈（repaglinide，REPA）属于苯甲酸衍生物，具有半磺脲结构，是第一个餐时血糖调节剂，主要通过阻断胰岛β细胞膜上ATP 敏感的K+通道，使Ca2+通道开放，Ca2+内流，使得胞浆内Ca2+浓度升高，最终刺激胰岛素分泌。米格列奈（mitiglinide，MITI）是继REPA和那格列奈（nateglinide，NATE）后的第三个餐时血糖调节剂，属于琥珀酸衍生物，且不含磺脲结构，作用机制与REPA相似。但由于结构差异，MITI对β细胞上ATP敏感的K+通道（SUR1/Kir 6.2）亲和力更高，选择性更强［1］。本文最终纳入5项相关的RCT研究进行系统评价，探讨REPA与MITI比较治疗T2DM的有效性和安全性，为临床用药提供参考。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 均为REPA与MITI比较的随机对照试验（RCT），无论是否多中心、是否采用盲法。

1.1.2研究对象 均为2型糖尿病患者，诊断符合美国糖尿病协会［2］（ADA）的标准；年龄、性别均不限；排除肝肾功能异常、严重心功能不全及其他可能影响结局指标的患者。

1.1.3干预措施 试验组：REPA；对照组：MITI。两组均采用口服给药。剂量、疗程不限。合并用药仅限二甲双胍（MET）。参加试验患者均为初诊糖尿病患者。

1.1.4结局指标 主要结局指标：糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2 hPG）；次要结局指标：低血糖反应发生率、胃肠道反应发生率。

1.2检索策略

计算机检索PubMed（1966年1月 - 2016年6月）、Medline（1966年1月 - 2016年6月）、EMbase（1974年1月 - 2016年6月）、Cochrane图书馆（2016年第2期）、万方数据库（1988年1月 - 2016年6月）、VIP（1989年1月 - 2016年6月）、CNKI（1994年1月 -2016年6月）、中国医院知识总库（CHKD）（1979年1月 - 2016年6月）。英文检索词包括repaglinide、mitiglinide、novonorm、prandin、type 2 diabetes、randomized controlled trial等；中文检索词包括瑞格列奈、米格列奈、诺和龙、孚来迪、2型糖尿病、随机、对照等。

1.3 质量评价和数据提取

由两名研究员按照纳入和排除标准对文献进行独立筛选，建立Excel表格，对文献相关试验数据进行提取，包括纳入患者的基线情况（年龄、性别、疗程等）、干预措施、结局指标等。最后再由两名研究员对试验数据进行交叉核对，如遇分歧，交由第三方研究员评定。

根据Jadad评分标准对纳入的研究进行质量评价，主要包括：随机序列产生、随机化隐藏、盲法实施、撤出或退出情况；分别采用“恰当”、“不清楚”、“不恰当”3个等级进行判断，“恰当”2分、“不清楚”1分、“不恰当”0分；总分1 ～ 3分为低质量研究，4 ～ 7分为高质量研究。

1.4统计学分析

根据纳入研究提供的数据，采用RevMan 5.2软件进行统计学分析。连续变量用均数差（MD）表示，非连续变量用比值比（OR）表示，区间估计用95%CI表示。各研究间的异质性用χ²检验和I2检验统计学异质性。当P ＞ 0.1，I2＜ 50%时，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P ＜0.1，I2＞ 50%时，根据异质性来源分亚组进行分析，本研究主要根据是否联用MET进行亚组分析，来降低异质性；若研究间存在统计学异质性而无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。此外，敏感性分析采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法对纳入的各项研究进行分析。

2　结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略检索出252篇文献，其中中文文献89篇，英文文献163篇，文献筛选流程及结果见图1。最终纳入5个RCT研究［3-7］，均为中文文献。

2.2纳入研究的基本特征和质量评价

共纳入5项研究，共390例患者，纳入研究的基本情况，详见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1HbA1c 2个研究［3-4］报道了两组治疗前后HbA1c水平的变化，共纳入患者100例，其中REPA组50例，MITI组50例。P = 0.93（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），各研究结果间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，REPA组与MITI组在降低HbA1c水平方面的差异无统计学意义［MD = 0.02，95%CI（- 0.43，0.48），P = 0.92］，见图2。

图2　REPA与MITI治疗前后HbA1c差值比较的Meta分析Fig 2　Meta-analysis on difference value of HbA1c in REPA and MITI

2.3.2FPG 5个研究［3-7］报道了两组治疗前后FPG水平的变化，共纳入患者390例，其中REPA组195例，MITI组195例。P = 0.22（P ＞ 0.10），I2= 31%（I2＜50%），各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，REPA组和MITI组在降低FPG水平方面的差异无统计学意义［MD = 0.33，95%CI（0.00，0.66），P = 0.05］，见图3。

图3　REPA与MITI治疗前后FPG差值比较的Meta分析Fig 3　Meta-analysis on difference value of FPG in REPA and MITI

2.3.32 hPG 5个研究［3-7］报道了两组治疗前后2 hPG水平的变化，共纳入患者390例，其中REPA组195例，MITI组195例。P = 0.18（P ＞ 0.10），I2= 37%（I2＜ 50%），各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，MITI组在降低2 hPG水平方面的效果优于REPA组［MD = 0.91，95%CI（0.42，1.39），P = 0.000 3］，见图4。

图4　REPA与MITI治疗前后2 hPG差值比较的Meta分析Fig 4　Meta-analysis on difference value of 2 hPG in REPA and MITI

2.3.4低血糖反应 2个研究［6-7］报道了两组低血糖反应比较情况。异质性检验表明P = 0.18（P ＞ 0.10），按照固定效应模型进行Meta分析。结果显示，REPA组的低血糖反应发生率 ［OR = 5.71，95%CI（2.16，15.10），P = 0.000 4］高于MITI组，见图5。

图5　REPA与MITI低血糖反应发生风险的Meta分析Fig 5　Meta-analysis on risk of hypoglycemia in REPA and MITI

2.3.5胃肠道反应 2个研究［3-4］报道了两组胃肠道反应比较情况。异质性检验表明P = 0.16（P ＞ 0.10），按照固定效应模型进行Meta分析。结果显示，REPA组的胃肠道反应发生率［OR = 0.61，95%CI（0.15，2.48），P = 0.49］与MITI组无统计学意义，见图6。

2.4敏感性分析

图6　REPA与MITI胃肠道反应发生风险的Meta分析Fig 6　Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in REPA and MITI

采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法对纳入的各项研究进行敏感性分析。结果提示，在FPG指标的研究中，韩艳等［4］的研究会对研究结果造成偏向性影响，即最终结果为［MD = 0.48，95%CI（0.13，0.83），P = 0.008］。其他研究结果按同法进行分析，均没有使Meta分析合并结果的方向发生改变，提示结果稳定。

2.5偏倚性分析

以样本含量为纵坐标，效应量（MD）为横坐标绘制漏斗图。以纳入研究最多且结果稳定的2 hPG的差值的变化情况为指标进行分析，见图7。

图7　HbA1c水平的倒漏斗图Fig 7　Invert funnel plot of HbA1c level

3 讨论

本次Meta分析结果表明：在降低HbA1c和FPG水平方面REPA组与MITI组的差异无统计学意义。而在降低2 hPG水平方面MITI组的效果优于REPA组，这是由于MITI持续时间短，半衰期短，抑制KATP更快，刺激胰岛素分泌更迅速，使得降低餐后血糖的速度和幅度更明显［8］，并且还能明显改善餐后血糖漂移程度和全天血糖波动［9-10］。动物实验［11］和临床试验［12-13］也证实，MITI降低餐后血糖的疗效更加显著［14-15］。在不良反应的发生率方面，Meta分析提示：MITI组的低血糖发生风险相对较低，这可能是由于MITI的早相促泌更接近胰岛素分泌的生理模式，作用时间更短，能够更好的避免基础或晚相胰岛素分泌的增多，从而减轻餐后高胰岛素血症，降低低血糖发生的风险［16］。此次研究并未发现REPA与MITI在胃肠道反应发生率上有显著性差异，也未发现患者因胃肠道方面的不适退出实验的情况。

本次纳入的5项研究中，根据是否联用MET对纳入的研究进行亚组分析，尽管亚组分析有效的降低了组间的异质性，但结果表明，进行敏感性分析后FPG指标的研究结果出现偏向性逆转，即韩艳等［4］研究是造成FPG结果不稳定的因素。分析可能的原因主要有：1）此研究为五项研究中质量最低的，除了随机分组的提示外，对随机序列产生、随机化隐藏、盲法实施、撤出或退出情况等情况均未提及，无形中会增加选择性偏倚的概率；2）尽管韩艳等［4］研究纳入的例数较少，但其在未联合MET组所占的权重系数却较李娜等［3］研究大，使得未联合MET组偏向REPA一侧较多，从而导致最终结果出现没有显著性差异的情况。但在去除韩艳等［4］研究后，李娜等［3］研究的权重明显不会对其他3项联用MET组的研究造成影响，最终导致FPG的结果在MITI组与REPA组之间出现显著性差异。由于韩艳等［4］研究未对其他研究结果造成偏向性差异，因此，笔者认为不应该以此理由将其整个研究剔除。

偏倚性分析表明：本次Meta分析的结果存在一定程度的发表偏倚。理论上，若被纳入的各独立研究无发表偏倚，图形呈现倒置对称的漏斗形［17］。图7显示，虽然被研究的效应点分布在漏斗图两侧，且漏斗图也相对较为完整，但其对称性并不是很好。

本研究的局限性：1）纳入研究较少（5项），且均为中文文献。主要是因为MITI目前仅在日本、中国等国家上市，在美国、欧洲等地区正处于Ⅲ期临床试验评估阶段［18］，且在仅有的外文文献中也并未搜索到相关的研究（导致发表偏倚增加）；2）样本量不大（会增加估计效应量的变异程度），研究周期均偏短（12 ～16周），一些长期用药后出现的不良反应及并发症指标很难得到监测；3）所纳入的结局指标为基本的血糖值，缺少防止或延缓并发症的数据［19］。胰岛素抵抗源于氧化应激［20］，而氧化应激在T2DM并发症的发病机制中起着重要作用［21］。因此，其结论仍需更多大样本、多中心、长疗程的临床随机对照试验进一步证实。

［1］ Reimann F， Proks P， Ashcroft FM. Effects of mitiglinide （S 21403）on Kir6.2/SUR1， Kir6.2/SUR2 and Kir6.2/SUR2B types of ATP-sensitive potassium channel［J］. Br J Pharmacol， 2001， 132（7）：1542-1548.

［2］ American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetesd-2013［J］. Diabetes Care， 2013， 36（1）： S11-S66.

［3］ 李娜，康后生，陈玉华，等.米格列奈钙治疗初诊2型糖尿病的临床疗效观察［J］.医学理论与实践，2011，24（15）：1768-1770.

［4］ 韩艳，张凡，何军.米格列奈钙在治疗新发2型糖尿病中的疗效及安全性观察［J］.医学美学美容，2014（10）：253-254.

［5］ 史伟，宋玉明，刘旭阳，等.米格列奈与瑞格列奈分别联合二甲双胍在新诊断2型糖尿病的临床价值比较［J］.现代生物医学进展，2013，13（32）：6337-6339，6354.

［6］ 张娜，宋明明.米格列奈与瑞格列奈分别联合二甲双胍治疗新诊断2型糖尿病疗效比较［J］.临床合理用药，2015，8（1A）：71-72.

［7］ 金晖，鲍洁，赵镇，等.米格列奈与瑞格列奈对新诊断2型糖尿病的临床疗效研究［J］.第三军医大学学报，2013，35（3）：260-263.

［8］ Guardado-Mendoza R， Prioletta A， Jiménez-Ceja LM， et al. The role of nateglinideand repaglinide， derivatives of meglitinide， in the treatment of type 2 diabetes mellitus［J］. Arch Med Sci， 2013，9（5）： 936-943.

［9］ Kodani N， Saisho Y， Tanaka K， et al. Effects of mitiglinide， a short-acting insulin secretagogue， on daily glycemic variability and oxidative stress markers in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Clin Drug Investig， 2013， 33（8）： 563-570.

［10］ Phillippe HM， Wargo KA. Mitiglinide for type 2 diabetes treatment［J］. Expert Opin Pharmacother， 2013， 14（15）： 2133-2144.

［11］ Ichikawa K， Yamato T， Ojima K， et al. Effect of KAD-1229， a novel hypoglycaemic agent， on plasma glucose levels after meal load in type 2 diabetic rats［J］. Clin Exp Phramacol Physiol， 2002，29（5-6）： 423-427.

［12］ Baek JH， Jin SM， Kaku K， et al. Efficacy of mitiglinide and sitagliptin， alone or in combination， on postprandial excursion and glycemic variability assessed by continuous glucose monitoring：a post hoc analysis with single-day treatment［J］. Expert Opin Pharmacother， 2015， 16（8）： 1127-1136.

［13］ Murakami T， Nambu T， Kato T， et al. Add-on treatment with mitiglinide improves residual postprandial hyperglycemia in type 2 diabetic patients receiving the combination therapy with insulin glargine and sitagliptin［J］. Tohoku J Exp Med， 2015， 235（4）： 255-260.

［14］ 金昕晔，邹大进.米格列奈治疗2型糖尿病的相关研究介绍［J］.中国糖尿病杂志，2008，16（11）：699-700.

［15］ Son JW， Lee IK， Woo JT， et al. A prospective， randomized，multicenter trial comparing the efficacy and safety of the concurrent use of long-acting insulin with mitiglinide or voglibose in patients with type 2 diabetes［J］. Endocr J， 2015， 62（12）： 1049-1057.

［16］ 刘晓丹，李焱.格列奈类药物的疗效与安全性综合评价［J］.药品评价，2015，12（13）：16-18，20.

［17］ 李河，麦劲壮，方积乾，等.Meta分析中漏斗图的绘制［J］.循证医学，2007，7（2）：101-104，106.

［18］ Chen M， Hu C， Jia W. Pharmacogenomics of glinides［J］. Pharmacogenomics， 2015， 16（1）： 45-60.

［19］ 吴曼，马建丽，王喆，等.那格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价［J］.中国药物应用与监测，2015，12（1）：5-8.

［20］ 王凌云，柳洁.氧化应激在糖尿病肾病中的意义及吡格列酮干预研究［J］.山西医药杂志，2008，37（4）：316-318.

［21］ Assaloni R， Da Ros R， Quagliaro L， et al. Effects of S21403（mitiglinide） on postprandial generation of oxidative stress and inflammation in type 2 diabetic patients［J］. Diabetologia， 2005，48（9）： 1919-1924.

Meta-analysis of repaglinide versus mitiglinide in treatment of type 2 diabetes

WEI Jin-fei， ZHOU Liang， WANG Xiao-qing， ZHANG Xin， WANG Xin-hui， WANG Ming-mei（First Hospital Affliated to General Hospital of PLA， Beijing 100048， China）

Objective： To evaluate the efficacy and safety of repaglinide versus mitiglinide in type 2 diabetes （T2DM）. Methods： PubMed， Medline， EMbase， Cochrane Library， Wanfang， VIP， CNKI and CHKD databases were retrieved. The data about randomized controlled trials （RCTs） of repaglinide and mitiglinide in type 2 diabetes treatment was collected and assessed by Cochrane Handbook 5.1.0 collaboration system， and then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. Results： A total of 5 RCTs including 390 patients met the inclusion criteria. The results of meta-analysis showed that the effects of repaglinide in lowering HbAlc ［MD = 0.02， 95%CI（- 0.43， 0.48）， P = 0.92］ and FPG ［MD = 0.33， 95%CI （0.00， 0.66）， P = 0.05］ were similar to those of mitiglinide. Mitiglinide significantly reduced 2 hPG ［MD = 0.91， 95%CI（0.42， 1.39）， P = 0.000 3］ comparing with repaglinide. No significant difference was observed in gastrointestinal discomfort ［OR = 0.61， 95%CI（0.15， 2.48）， P = 0.49］ between the two groups， but the risk of hypoglycemia ［OR = 5.71， 95%CI（2.16， 15.10）， P = 0.000 4］ in repaglinide group was higher than that of mitiglinide group. Conclusion： In the treatment of T2DM， mitiglinide showed more effective in 2 hPG and lower risk of hypoglycemia than repaglinide. Limited by the methodological quality and sample amount of included studies， this conclusion needs to be verified by large sample， strict design and long-term follow-up RCTs.

Repaglinide； Mitiglinide； Type 2 diabetes； Meta-analysis； Randomized controlled trial

R977.1+5

A

1672 - 8157（2016）05 - 0263 - 05

“十二五”国家科技支撑计划课题项目（2013BAI06B04）

周亮，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhoul304@163.com

卫晋菲，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com

（2016-05-24

2016-07-14）