基于无创冠状动脉CT造影的血流储备分数在冠心病诊治中的研究进展

张旻　龚艳君



·综述·

基于无创冠状动脉CT造影的血流储备分数在冠心病诊治中的研究进展

张旻龚艳君

冠状动脉CT造影；血流储备分数；冠心病

冠心病目前是人们关注度最高的心血管疾病。临床上影像学诊断冠心病最常用的方法有两种：无创冠状动脉CT造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)和有创冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)。然而，这两种方法仅可以从解剖学角度评价冠状动脉是否狭窄及判断狭窄的程度，并不能从血流灌注情况评价冠状动脉病变对心肌血供的影响。故单纯依靠狭窄程度判断是否引起心肌缺血并不十分可靠[1]。目前ICA在确定导致心肌缺血的罪犯血管及病变方面，尤其是对造影中的临界病变，判断尚存在困难。由于此种限制而导致的不确定性，可能会诱导医师去处理无临床意义的病变，或者没有对引起心肌缺血的病变进行处理，导致患者未得到有效治疗[2]。有研究表明，对导致心肌缺血的冠状动脉病变进行血运重建，可以明显缓解临床症状、提高患者的生活质量及降低长期心脏事件发生的风险[3-5]。冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是指冠状动脉存在狭窄病变时，该区域最大血流量与不存在狭窄病变时所能获得的最大血流量之比。目前，基于ICA的FFR是判断冠状动脉狭窄是否引起心肌缺血的金标准[6]，但该操作需要经导管测量，是有创的诊断方法，重复性受到限制，且存在X线辐射、费用高等问题，因而临床普及尚存在困难。近年，基于CCTA的血流储备分数(fractional flow reserve based on CT imaging，FFRCT)评估方法正成为评价冠状动脉病变功能学意义、判断病变是否导致心肌缺血的一种新型无创技术。同时，FFRCT检查不需要改变原有CCTA的图像采集方案，不需要使用药物辅助，也不增加放射剂量[7]，受到国内外心内科及影像科医师的广泛关注。

1　FFRCT的原理

在静息状态下以CCTA的影像数据为基础，模拟冠状动脉最大充血状态，后按传统方法重建冠状动脉树与心室肌结构的三维模型，并以此来计算冠状动脉血流及压力情况。其中血流通过纳维-斯托克斯方程变换，被模拟为牛顿流体，通过在模型上整合血管壁的弹性、模拟冠状动脉的自身调节和血流量、腺苷介导下冠状动脉的最大充血状态，将多种因素相互整合从而计算出各支血管FFR的结果[8]。

2　FFRCT的相关研究

2.1DISCOVER-FLOW研究

DISCOVER-FLOW研究[9]是一项多中心、前瞻性地评价FFRCT准确性的研究。该研究将FFRCT与有创的FFR进行比较，共纳入了来自3个国家、4个中心的103例疑似或确诊冠心病的患者，共评估了159支冠状动脉病变血管。入组条件为CCTA检查显示至少一支主要冠状动脉血管(内径>2.0 mm)存在≥50%的狭窄，并均进行了FFRCT与有创的FFR测定。主要排除标准为非心脏疾病导致预期寿命<2年、妊娠、血肌酸酐≥1.7 mg/dl、心率≥100次/min、严重心律失常、既往接受过冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)等。以有创FFR≤0.80作为引起心肌缺血的诊断标准。比较显示：在血管层面上，FFRCT诊断有意义的导致缺血病变的准确度为84.3%，敏感度为87.9%，特异度为82.2%，阳性预测值为73.9%，阴性预测值为92.2%；CCTA狭窄≥50%诊断心肌缺血的准确度为58.5%，敏感度为91.4%，特异度为39.6%，阳性预测值为46.5%，阴性预测值为88.9%。FFRCT与CCTA诊断缺血性狭窄病变的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.90和0.75(P=0.001)。在患者层面上，FFRCT诊断缺血病变的准确度为87.4%，敏感度为92.6%，特异度为81.6%，阳性预测值为84.7%，阴性预测值为90.9%；而CCTA诊断的准确度为61.2%，敏感度为94.4%，特异度为24.5%，阳性预测值为58.0%，阴性预测值为80.0%。FFRCT与CCTA诊断缺血性狭窄病变的AUC分别为0.92和0.70(P=0.0001)。同时，在CCTA显示狭窄程度为50%～69%的47支血管中，有12支(25.5%)经有创FFR测定为缺血相关血管。而对这些血管，FFRCT诊断的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为83.0%、66.7%、88.6%、66.7%和88.6%。假阴性结果的血管共4支，其有创FFR值均在0.75～0.80的灰区内。对FFRCT及有创FFR检查的相关性研究显示，FFRCT值和有创FFR值具有较好的相关性，Spearman秩相关=0.717，P<0.0001；Pearson相关系数=0.678，P<0.0001。该研究结果显示，同CCTA比较，FFRCT对导致心肌缺血的病变的诊断准确度有显著提高。而与有创FFR较好的相关性表明，FFRCT可成为判断缺血病变的一种可靠的无创影像学方法。

2.2DeFACTO研究

DeFACTO研究[10]是另一项评价FFRCT在判断缺血病变方面应用的多中心、前瞻性研究。该研究纳入了来自5个国家、17个中心的252例疑似或确诊冠心病的患者，共评估407支血管。排除标准包括既往接受过冠状动脉支架置入术、近期可疑的急性冠状动脉综合征、既往植入人工起搏器、人工瓣膜置换、血肌酸酐>1.5 mg/dl、既往接受过CABG及严重心律失常等。该研究同样以有创FFR≤0.80作为引起心肌缺血的诊断标准。结果显示：在患者水平上，与有创FFR比较，FFRCT和CCTA诊断缺血病变的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为73%、90%、54%、67%、84%和64%、84%、42%、61%、72%。FFRCT及CCTA诊断缺血病变的AUC值分别为0.81和0.68(P<0.001)。FFRCT判断病变缺血的准确度(73%，95%CI67%～78%)虽然并未达到试验预期所设定的主要目标，即FFRCT诊断引起缺血病变准确度的95%CI范围的下限值>70%，但仍显著高于单纯应用CCTA检查的准确度64%。并且FFRCT与有创FFR结果同样具有较好的相关性(Pearson相关系数0.63)。上述结果与DISCOVER-FLOW研究[9]的结果一致，显示出了无论从血管层面还是从患者层面，同单纯应用CCTA比较，FFRCT有助于提高冠心病患者缺血病变的诊断准确度。

同时，对于该研究中CCTA检查为中度狭窄(30%～69%)病变的150支血管进行亚组分析[11]发现：FFRCT和CCTA诊断缺血病变的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为69%、74%、67%、41%、90%和63%、34%、72%、27%、78%。在患者层面上，FFRCT及CCTA诊断缺血病变的AUC值分别为0.81和0.50(P=0.0001)。并且FFRCT与有创FFR仍具有一定程度的相关性(r=0.50，P<0.0001)，表明在中等程度狭窄水平，FFRCT比CCTA有较好的诊断缺血病变能力。

2.3HeartFlowNxT研究

HeartFlowNxT研究[12]是另一项国际多中心、前瞻性、关于FFRCT在冠状动脉缺血病变诊断方面应用的研究。该研究共纳入10个中心、251例患者，测量了484支血管。排除标准包括既往接受过PCI或CABG术、可能的急性冠状动脉综合征、试验30 d以内的心肌梗死、体重指数>35 kg/m2等。与DISCOVER-FLOW研究[9]和DeFACTO研究[10]不同的是，HeartFlowNxT研究[12]应用了更新的FFRCT分析软件；统一了CCTA检查技术标准，提高图像质量和计算机三维模拟冠状动脉血管模型质控；并在各个中心分别进行FFRCT分析，而不是像之前由统一的核心试验室来分析FFRCT数据。因此，该研究更能反映FFRCT在实际临床应用下的诊断价值。研究结果[13]显示：以有创FFR为金标准，在血管层面上，FFRCT诊断缺血病变的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为86%、84%、86%、61%、95%，而CCTA分别为65%、83%、60%、33%、92%。在患者层面上，FFRCT诊断的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为81%、86%、79%、65%、92%，CCTA分别为53%、94%、34%、40%、92%。FFRCT值同有创FFR值有良好的相关性(Pearson相关系数r=0.82，P<0.0001)。同时，对于中等程度狭窄病变(30%～70%)，FFRCT诊断缺血病变的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为80%、85%、79%、63%、92%。AUC值方面，无论在血管层面上(0.90比0.81，P=0.0008)还是在患者层面上(0.93比0.79，P<0.0001)，FFRCT均显著优于CCTA。该研究同样表明了FFRCT较单纯CCTA检查提高了特异度，降低了假阳性率，且FFRCT能正确诊断出CCTA示假阳性中68%的患者和67%的病变血管，降低了临床误诊率，提高了ICA的效率。

2.4PLATFORM研究

PLATFORM研究[14]是一项多中心、前瞻性队列研究。共纳入11个中心、584例患者，这些患者均为新发胸痛，既往无冠心病史，且被临床医师考虑为可能存在冠心病。排除标准包括急性冠状动脉综合征、既往明确诊断为冠心病、存在CCTA禁忌等。该研究将上述患者分为计划行有创检查组及计划行无创检查组，每一组均再分为传统检查亚组和CCTA/FFRCT指导亚组。主要终点为计划行有创检查组在90 d内行ICA术但显示为无明显狭窄的患者比例，次要终点为计划行无创检查组在90 d内行ICA术但显示为无明显狭窄的患者比例。狭窄病变定义为经有创测定FFR值≤0.80或有创FFR值>0.80但定量冠状动脉造影(quantitative coronary angiography，QCA)显示狭窄≥50%。结果显示：计划行有创检查组的患者中，传统检查亚组100%(187/187)的患者都进行了ICA术，其中，137例(73.3%)经有创FFR或QCA证实无明显狭窄；而在CCTA/FFRCT指导亚组，只有39.4%(76/193)的患者接受了ICA，其中也仅有31.6%(24/76)经有创FFR或QCA证实无明显狭窄。两者的风险差异为60.8%，P<0.0001(图1)。同时，两亚组患者受到的放射剂量无显著差异。计划进行有创检查组患者在CCTA/FFRCT指导下取消ICA的患者中，无一例在90 d观察期内出现主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。而在次要终点方面两组的差异无统计学意义。该研究表明，应用CCTA/FFRCT策略可以减少相当一部分没有明显狭窄的胸痛患者接受ICA操作。

ICA，有创冠状动脉造影图1　PLATFORM研究计划ICA组接受ICA检查证实无明显狭窄的比例

3　FFRCT的社会经济学获益

Hlatky等[15]研究发现，应用FFRCT同样可带来一定的社会经济学效益。该研究的病例资料来源于DISCOVER-FLOW研究[9]人群。研究者将该人群冠心病诊疗策略分为5组：第1组ICA/Visual组，直接行ICA且根据ICA目测结果指导行PCI治疗；第2组ICA/FFR组，直接行ICA但根据有创FFR值(FFR≤0.80)指导PCI治疗；第3组CCTA/ICA/Visual组，先行CCTA检查，若病变狭窄≥50%再行ICA且根据ICA目测结果指导PCI治疗；第4组CCTA/ICA/FFR组，先进行CCTA检查，若病变狭窄≥50%再行ICA且根据有创FFR值(FFR≤0.80)指导PCI治疗；第5组CCTA/FFRCT/ICA组，先行CCTA检查，病变狭窄≥50%患者再行FFRCT，对于FFRCT≤0.80患者再行ICA且根据ICA结果指导PCI治疗。比较5组对冠心病的诊疗策略所需的医疗费用和临床事件(1年的死亡或心肌梗死)发生率。研究显示：第1组，即ICA/Visual组所需的医疗费用最高，平均达10 702美元；而第5组，即CCTA/FFRCT/ICA组所需的医疗费用最低，平均7674美元。同临床上应用最广泛的ICA/Visual策略相比，应用CCTA/FFRCT/ICA策略指导PCI可减少30%的医疗费用。主要原因是减少了需要接受ICA的患者数量和对未引起缺血的病变行PCI治疗的血管数量。同时该研究还发现，对于1年事件的发生率，ICA/Visual组1年事件风险为2.63%，而应用FFR技术的三组，即第2、4、5组1年事件的发生率均较第1组有显著降低，分别为1.96%、2.06%、2.31%。该结果表明，应用CCTA/FFRCT/ICA策略可降低1年事件风险12%。该项研究结果表明：应用FFRCT技术，可降低冠心病平均医疗费用，同时改善患者的预后，使患者获益达到最大。

而另一项针对PLATFORM项目的研究[16]也得出了类似的结论。在PLATFORM研究原分组不变的情况下分析4组患者所需的医疗费用，并应用西雅图心绞痛问卷、EuroQOL及视觉模拟量表比较4组患者90 d的生活质量。结果显示，在计划接受ICA的患者中，应用FFRCT指导组的平均医疗费用显著低于传统组(7343美元比10 734美元，P<0.0001)。并且即使将FFRCT的费用权重上调至7倍于CCTA时，FFRCT指导组费用仍低于传统检查组。而对于计划行无创检查的患者，两组比较差异无统计学意义。生活质量方面，在90 d时，所有组别的生活质量均有显著提高(P<0.0001)，但在计划行无创检查的患者中，FFRCT指导组比传统检查组提高的幅度更大(西雅图心绞痛问卷：19.5比11.4，P=0.003；EuroQOL：0.08比0.03，P=0.002；视觉模拟量表：4.1比2.3，P=0.82)。而对该研究的长期随访[17]显示，比较上述4组患者在1年时的医疗费用及生活质量，结果显示：计划接受ICA的患者中，应用FFRCT指导组在1年时的平均医疗费用比传统检查组降低33%(8127美元比12145美元，P<0.0001)。同时在1年时，所有组别的生活质量均有显著提高，但除EuroQOL之外，另两种评估方式(西雅图心绞痛问卷及视觉模拟量表)的提升程度各组之间的差异无统计学意义。在计划行无创检查的患者中，FFRCT指导组的EuroQOL比传统检查组提高的幅度更大(0.12比0.07，P=0.02)。

上述两项研究结果表明，对于疑诊冠心病的患者，在接受ICA检查前应用FFRCT检查，无论是从短期还是长期来看均可以显著降低平均检查费用，同时对患者生活质量的改善会更加明显。

4　FFRCT的局限性

FFRCT作为近年新兴的无创评价冠状动脉病变对血流动力学影响的检查手段，同时结合了CCTA及FFR的优势，可以在一定程度上指导临床医师的工作。但同其他新兴技术一样，存在着一定的局限性。(1)FFRCT应用计算机模拟冠状动脉充盈状态，并不能完全模拟真实的冠状动脉血管，不同患者冠状动脉血管弹性不一，而应用同一模型势必会降低准确性。(2)FFRCT对于CCTA的图像质量要求较高，而实际应用中诸多因素都会影响CCTA的图像质量，同时其测量计算目前耗时较长，在一定程度上限制了其应用。(3)目前各项大型临床研究纳入标准均较严格，在既往发生过心肌梗死，或已接受过PCI或CABG治疗的患者中尚无临床数据，限制了临床应用的广泛性。(4)上述FFRCT研究均存在同有创FFR相比，FFRCT会轻度低估病变程度的问题，对临床应用方面产生的影响尚不清楚。

5　小结

FFRCT作为一种新出现的无创评价冠状动脉病变对血流动力学影响的技术，相比于传统的有创FFR有着良好的相关性，同时又具有无创、可重复性强等优势。而比传统单纯CCTA又有准确性高、假阳性率低等诸多优势。同时应用FFRCT指导冠心病的检查及治疗可以显著降低患者的医疗费用，改善预后及提高患者生活质量。这一新技术必将有广阔的应用前景。但仍需要进一步的技术改进及临床验证。

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