中国器官移植受者的高血压诊疗指南（2015版）

2016-11-09中华医学会器官移植分会中国医师协会器官移植医师分会

实用器官移植电子杂志 2016年5期

中华医学会器官移植分会中国医师协会器官移植医师分会

1 前言

高血压是器官移植受者术后常见和重要的问题之一。移植术后血压如果不能控制在合理的范围内，则心血管并发症的风险将显著升高，并可导致移植物功能丧失[1]，而心血管事件（CVE）是移植后的常见并发症和死亡的主要原因[2-3]。中华医学会器官移植分会和中国医师协会器官移植医师分会组织器官移植专家以及心血管病专家，以2008版指南为基础，参考国内外最新指南，结合最新的文献证据，制定了中国实体器官移植受者的高血压诊疗指南（2015版），对器官移植后高血压的流行病学、病理生理学、诊断以及管理作出临床建议。

2 流行病学以及对预后的影响

除肾移植和心脏移植受者外，其他器官移植受者术前高血压患病率并不高，但移植后高血压的发生率可大幅升高。在不同器官移植人群中，移植术后高血压的发生率为70%～90%[4-8]。肝衰竭患者移植前高血压的患病率为10%～30%，移植后可骤升至75%[9]。肺移植的高血压发生率为19.4%，术后可在3年内升高至70.1%[10]。

移植后高血压是导致移植物功能丧失和受者预后不良的重要原因。肾移植受者中，高血压可导致移植肾功能损伤。研究显示，移植术后1年内，平均动脉压每升高10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），则移植肾功能衰竭的风险增高1.30倍[11]，移植肾功能损伤可进一步加重高血压，从而形成恶性循环[12]。这一恶性循环也可对非肾脏器官移植（NROT）受者造成危害。NROT受者术后5年内并发慢性肾病（CKD）的发生率为20%～50%，其中23.3%～84.1%合并高血压[12]。此外，高血压导致的慢性移植物血管病也是NROT移植脏器功能衰竭的重要原因[13]。高血压导致的CVE风险是移植受体预后不良的重要原因。研究显示，收缩压每升高20 mmHg，心血管并发症发生率和病死率分别增加32%和13%[14]。而CVE本身也是移植物功能丧失的重要原因。在导致肾移植功能丧失的因素中，有功能移植肾丧失（DWGF）占42%，其中36%～55%的DWGF是由CVE相关的死亡导致[15]。

目前，移植后高血压的控制现状并不乐观，报告显示，其控制率仅为30%～60%[16-18]。因此，提高移植后高血压的诊疗水平对于提高移植脏器的保存率、改善受者预后具有重要意义。

3 移植后高血压的诊断

3.1 器官移植受者高血压的诊断阈值：美国2014年版《成人高血压治疗指南》（JNC-8）建议普通人群，伴或不伴糖尿病（DM）或CKD者，均以＜140/90 mmHg作为血压控制目标[2]。2010年版《中国高血压防治指南》对普通人群推荐＜140/90 mmHg的血压控制目标，而对合并糖尿病和CKD者建议血压控制目标＜130/80 mmHg[19]。但两者均未推荐器官移植受者的血压控制目标。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南则建议CKD患者，伴或不伴DM，以及肾移植受体采用＜130/80 mmHg作为血压控制目标[20]。值得注意的是，这些指南的推荐证据级别均较低，目前尚无针对器官移植人群的高级别证据支持，因此，临床设定治疗目标时应遵循个体化的原则。从来自于心血管疾病、DM、CKD等人群的数据来看，年轻人、肾功能良好、并发症轻者可采取较严格的控制血压措施，如血压＜125/75 mmHg，以延缓并发症的进展；而对于老年、肾功能差、合并脑血管疾病者、并发症多的患者，过于严格的血压控制反而会增加CVE事件的发生率，故可采取相对宽松的控制目标，如血压＜140/90 mmHg，以平衡利弊[21]。

3.2 器官移植受者的血压测量方法：根据测量场所和方式不同，血压可以分为诊室测得血压、家庭自我监测血压以及24小时动态血压监测（ABPM）。必须鉴别白大衣高血压、隐匿性高血压和血压昼夜节律异常。采用ABPM的测量方法可以发现以诊室测得血压做出的诊断存在一定的假阳性（白大衣高血压）和假阴性（隐匿性高血压）现象，后两者分别可占器官移植受者的65%和40%～60%[22-23]。

此外，ABPM还有助于发现非杓型血压（即血压昼夜节律异常，夜间收缩压较日间下降＜10%）和夜间高血压。此型在肾移植受者中常见，非杓型血压是CVE的高危因素[24]；而夜间高血压可加速终末期血管损害[25]。在NROT患者中，通过ABPM发现隐匿性高血压和夜间高血压的发生率可高达 50%[26-27]。

ABPM能提供最完整的血压信息，值得推广，但受设备和费用限制，不具备广泛开展的条件。家庭自我监测血压与ABPM监测的相关性优于诊室测得的血压，因此，应鼓励移植受者进行家庭自我血压监测[28]。

3.3 难治性高血压的诊断：患者服用3种以上降压药物（其中1种为利尿药），或者同时服用4种以上降压药，而血压仍难以控制时，则可诊断难治性高血压（TRH）。TRH在肾移植受者中最为常见，其发生率高达48%，在NROT患者中的发生率为15%～33%。TRH的发病与多种因素有关，其中一部分为继发性高血压[29]。

推荐1：器官移植受者应以血压＞130/80 mmHg为高血压诊断阈值，实际控制应根据临床情况制定个体化目标。对于老年、合并症较多、肾功能不全的患者，可采取相对宽松的目标，但不应高于140/90 mmHg；对于年轻、合并症少、肾功能好的患者，可采取较为严格的目标，但不应低于120/70 mmHg。

推荐2：家庭自我血压监测是器官移植受者首选的血压监控方式。

推荐3：有条件应开展ABPM监测，以鉴别白大衣高血压、隐匿性高血压以及血压昼夜节律异常。

4 移植后高血压的危险因素

许多因素可能会影响器官移植受者的血压，包括受者因素、供体因素以及移植特异性因素。不同脏器移植受者的影响因素既存在共性，又有各自的特点。

4.1 受者因素：许多接受器官移植的患者，如终末期肾病（ESKD）患者，术前即长期存在高血压。此外，普通人群中与动脉硬化或高血压发病密切相关的危险因素，如男性、吸烟、心血管疾病等均参与移植术后高血压的发病[1]。其中关注较多的因素包括以下几种。

4.1.1 遗传因素：CYP3A5和ABCB1基因编码的蛋白参与肾脏的钠和醛固酮代谢，能够放大钙神经蛋白抑制剂（CNI）的致高血压效应[29-30]，因此，与高血压的发病密切相关。

4.1.2 肥胖和代谢综合征：肥胖和代谢综合征可以加重高血压。大部分肾移植受者，术后1年内平均体重增加5～10 kg[31]。在NROT中，术后肥胖和代谢综合征的发生率高达23.9%～40.0%。其中半数以上合并高血压[4，10]。此外，与高血压发病密切相关的移植后新发糖尿病（NODAT）及阻塞性呼吸睡眠暂停（OSA）常常与肥胖和代谢综合征互为合并症。这些病症除了与高血压的发病相关，还直接导致CVE的发生和移植物功能不良[32-33]。

4.1.3 高尿酸血症：高尿酸血症与高血压的关系仍存在争议。高尿酸血症是移植物功能丧失、心血管疾病以及肾脏疾病进展的预后因素[34]，但是否与高血压的发生相关仍无定[35]。一项系统评价未能显示降尿酸疗法能改善高血压的控制[36]。

4.1.4 慢性肾病：肾移植受者术前CKD分期越高，透析治疗时间越长，相应的内皮细胞功能、血管张力以及血管钙化等高血压发病高危因素越显著[27]。NROT患者在移植期间常见急性肾功能损害（AKI）及CNI的肾毒性，与后期CKD的发生密切相关[37]。肺移植期间出现不同程度AKI患者，术后3个月的肾功能显著恶化，1年病死率显著增加[38]。一项胰腺移植受者的研究显示，CNI可导致术后5年肾功能降低33%～44%[39]。因此，CKD的致高血压因素在肾移植和NROT患者中均可存在。

4.2 供体因素

4.2.1 年龄和家族史：移植后高血压的风险随供体年龄增长而增加。供体为有高血压家族史者，可致移植后高血压的发生风险显著升高[40]。

4.2.2 供体肾体积过小：可导致早期高滤过状态，随后发展为移植肾纤维化，从而发生高血压[41]。

4.2.3 合并高血压：心脏移植的供体如合并高血压，则移植术后受体发生冠状动脉粥样硬化性心脏病和加速性移植心功能丧失的风险增加[41]。

4.2.4 遗传因素：移植肾来自非洲裔供体时，载脂蛋白L1（APOL1）基因变异型可增加术后高血压的发病风险。小窝蛋白（CAV-1）是另1个与高血压相关的遗传因素。CAV-1是细胞内吞机制的重要通路，参与转化生长因子（TGF）-β的降解。缺失该蛋白的供体其TGF-β的活性异常升高，可加速移植肾的间质纤维化，并最终导致高血压和功能丧失[42]。CAV-1的缺失还可增加肾脏对血管紧张素Ⅱ的摄取和敏感性，增加肾血管张力和近端小管对钠的重吸收，从而参与高血压的发病[43]。

4.3 移植相关的特殊因素：包括移植脏器类型、手术应激、移植脏器功能以及免疫抑制剂。其中免疫抑制剂的使用对NROT患者的移植后高血压发病具有重要影响[1]。任何导致移植肾损伤的因素都可加重高血压。移植肾功能延迟恢复（DGF）、急性或慢性排斥反应、血栓性微血管疾病以及原发性肾脏疾病的复发是导致移植肾损伤的重要原因[27]。移植肾动脉狭窄（TRAS）等解剖因素也与移植后高血压发病相关。

TRAS患者中难治性高血压的发生率可达1%～25%。在肾动脉多普勒超声上表现为低速、低阻的parvus-tardus波形。狭窄也可发生于髂总动脉或髂外动脉。应用免疫抑制剂与移植后高血压的发病关系密切。目前，临床常用的免疫抑制药物包括CNI，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi），以及糖皮质激素[1]。其中CNI与高血压的发病关系最为密切，尤其以环孢素为著。mTORi的致高血压效应较弱。糖皮质激素是导致移植后高血压的重要因素，但随着更新的移植后抗排斥方案的应用，糖皮质激素致高血压的作用有降低的趋势[1，41，44]。常用免疫抑制剂致移植后高血压的相关机制详见表1。

4.4 难治性高血压的发病危险因素：TRH的发病通常为多因素，上述危险因素均可导致TRH。其中受者术前CKD分期、DGF、CNI以及糖皮质激素的使用、TRAS、原肾相关病变等因素尤为显著。此外，OSA、原发性醛固酮增多症等导致继发性高血压的因素也是TRH发病的重要原因[27]。

推荐4：器官移植受者术后高血压有多种危险因素。临床上应记录完整的供体和受体的详细病史，以及移植围术期的药物、手术操作和影像学检查情况，以全面评估术后高血压的危险因素。

推荐5：受体因素中的肥胖和代谢综合征、移植前CKD和血液透析的时间；供体因素中的年龄和高血压家族史；移植因素后免疫抑制剂尤其是CNI的使用，是导致移植术后高血压的重要因素。

推荐6：难治性高血压的患者要注意排除OSA、原发性醛固酮增多症、TRAS、肾脏原发性疾病等继发性高血压的因素。

5 移植后高血压的治疗

治疗应根据移植器官、受者总体情况以及移植后的时机制定个体化方案。

5.1 非药物治疗

5.1.1 改变生活方式：《中国高血压防治指南2010》指出，采取健康的生活方式普遍适用于高血压患者以及血压正常者，有助于降低血压、控制心血管因素和临床情况。主要措施包括：减少钠盐摄入、增加钾盐摄入；控制体重、戒烟、不过量饮酒、适量体育运动、减轻精神压力、保持心理平衡等。详见表2[19]。

5.1.2 手术治疗：部分肾移植受者术后发生TRH，其发病因素包括TRAS、原肾脏疾病等因素。有研究显示，通过介入手术放置动脉内支架，或者开放手术等手段解除TRAS的血管狭窄，以及原肾脏切除手术等疗法能够缓解一部分TRH患者的高血压。但必须执行个体化评估，严格把握手术指征[27]。

推荐7：所有器官移植受者均应坚持执行健康生活方式，主要内容包括减少钠盐摄入、平衡饮食、减轻体重、适当锻炼、戒烟限酒。生活方式改变能起到优化血压控制，降低心血管疾病风险的作用。

表1 常用免疫抑制剂导致移植术后高血压的相关机制

表2 改变生活方式治疗的内容、目标和效果

推荐8：器官移植受者术后发生TRH者，经严格个体化评估后，存在TRAS者，可考虑采用介入手术、开放手术解除肾动脉狭窄；存在原肾相关疾病者，可考虑原肾切除术。

5.2 调整免疫抑制剂：CNI类和糖皮质激素是器官移植术后最常用的抗排斥药物，但它们也是移植后高血压发病关系最密切的两类药物。因此，常见的调整方案包括移植后早期低剂量CNI方案、取代CNI的方案、以及无激素或低剂量激素的方案。

降低CNI类剂量或取代CNI类药物（尤其是环孢素）具有肯定的降压效果。在肾功能稳定的肾移植受者中，环孢素剂量减少50%能显著改善血压控制，并减少降压药物的使用[45]。一项多中心研究比较了在肾移植受者术后3个月时使用西罗莫司替代CNI组和CNI维持组血压控制情况。结果发现，移植术后1年，与CNI组相比，较西罗莫司组血压更低、降压药物使用更少[46]。但不容忽视的是，不含CNI类的方案术后的排斥反应发生率也较高[47]。在胸腔脏器移植受者中，早期最小剂量CNI类的免疫抑制方案可使急性排斥反应（AR）的发生率增加1.8倍[48]。

糖皮质激素的使用剂量备受争议。虽然有荟萃分析显示不含激素或早期激素减量的抗排斥反应方案能减少肾移植受者术后高血压的发生率，但获益最大的患者群（CNI剂量最低者），其术后AR的发生率有所增加[49]。另有研究显示，早期激素撤除不能改善术后血压管理[27]。

总之，在器官移植受者中，以CNI或者糖皮质激素为主的剂量调整虽然能在一定程度上缓解移植术后高血压，但可能增加AR的风险。临床上应进行个体化评估，平衡收益和风险。

推荐9：CNI类减量、或以mTORi等新型抗排斥药物替代的免疫抑制剂调整方案能够改善器官移植受者术后高血压的控制；糖皮质激素早期减量或撤药有可能改善移植术后高血压。任何免疫抑制剂方案调整必须在详细评估移植后高血压发病的危险因素、患者的免疫反应风险以及实际临床状况后，权衡利弊，谨慎决定。

5.3 降压药物治疗

5.3.1 降压药物使用原则：器官移植受者术后高血压的药物治疗目前尚无统一的治疗指南。临床用药应该坚持个体化原则，结合实际病情、致高血压的因素，并根据药物的有效性、耐受性、药物代谢和相互作用特点制定方案。在普通人群中，指南建议降压药物的使用从单药开始，逐渐加量；单药控制效果不良，再考虑联合用药[19]。由于移植受者术后高血压的致病机制多样，且已联合使用多种药物，因此，这种方案并不适合移植术后受者的血压控制。目前主张联合用药，通过多种途径达到强化降压效果、平衡部分药物的不良反应，以及减少降压效果达峰所需的单药剂量、加速起效的目的。例如某些降压药物能增加心率、提高交感神经兴奋性以及肾素-血管紧张素系统的活性，联用具有相应拮抗效果的制剂既加强了降压效果，又减少了不良反应[1]。

5.3.2 常用降压药物的选择与特点：常用药物包括钙通道阻滞药（CCB）、利尿药（髓袢与噻嗪类利尿药）、β受体拮抗药、外周α受体拮抗药、中枢α受体拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂等，均可用于移植受者。降压药物大部分经肝脏代谢，因此，在肾移植受者中无需调整剂量。部分血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）类药物经肾脏代谢，中枢降压药可乐定也部分经肾脏代谢，但临床应用于肾移植受者时，均无需调整剂量。CCB为一线降压药物。二氢吡啶类可广泛应用于各类移植受者。非二氢吡啶类药物除能降压外，还能控制快速性心律失常，抑制P450代谢系统，可升高CNI类免疫抑制剂的血药浓度，因此，在移植术后早期免疫抑制剂的剂量较大时，应谨慎使用。利尿药能有效减少水钠潴留，减轻心脏负荷，是合并容量过负荷、心功能不全等状态的患者的首选用药。β受体拮抗药能降低交感兴奋性，减少心脏氧耗。但在心脏移植早期应谨慎使用，以避免额外的心脏抑制作用。

ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物对于普通人群、合并蛋白尿的CKD患者等非移植受者中能有效降压，并减少心血管并发症。但目前的证据显示，虽然ACEI/ARB类具有肯定的降压、减少蛋白尿的效果，但它们可产生血清肌酐升高、高血钾、肾小球滤过率（GFR）降低、贫血等不良反应[50-55]。尤其是在急性期，有可能干扰肾移植后AR的判断。因此，一般建议此类药物的使用延迟至术后4～6个月后，肾功能稳定时，以获得最大的安全性[1]。

推荐10：器官移植受者术后高血压建议采用早期联合用药策略，以发挥最大的降压效益。

推荐11：各类降压药均物可安全用于器官移植受者术后的血压控制。降压药物的选用应坚持个体化原则，结合实际病情、致高血压的因素，并根据药物的有效性、耐受性、药物代谢和相互作用特点制定方案。

推荐12：移植后各阶段应警惕TRH，并注意排除继发性高血压因素。