吸入一氧化氮治疗成人及儿童急性呼吸窘迫综合征并发症meta分析*

刘亚男，江德鹏

（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

吸入一氧化氮治疗成人及儿童急性呼吸窘迫综合征并发症meta分析*

刘亚男，江德鹏△

（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

目的对吸入一氧化氮（iNO）治疗成人及儿童急性呼吸窘迫综合征（ARDS）并发症进行meta分析，以期为临床应用提供参考依据。方法应用计算机检索1990～2014年Cochrane Library、PubMed、EMB Guideline、MD Consult、EBSCO、Science数据库，收录已公开发表的有关iNO治疗ARDS的中、英文文献，以肾功能损伤、颅内出血或脑白质软化（PVL）、视网膜病变、颅神经损伤等发生率作为终点疗效观察指标，得出合并后疗效的优势比（OR）及其95%可信区间（95%CI），然后进行定性、定量综合评估，按纳入、排除标准对合格文献进行质量评价。结果（1）iNO治疗组患者中发生肾功能损伤例数（93例）高于对照组（53例），差异有统计学意义（P＜0.05）；发生PVL例数（26例）与对照组（39例）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；颅神经损伤例数（6例）低于对照组（9例），但差异无统计学意义（P＞0.05）；（2）神经损伤：视网膜病变例数（9例）低于对照组（13例），但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论iNO治疗ARDS会增加成人肾功能损伤的风险，因此不推荐使用iNO治疗有肾功能损伤的ARDS成人患者。

一氧化氮；呼吸窘迫综合征，成人；急性呼吸窘迫综合征；并发症

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中并发的一种临床常见危重症，病死率高达30%［1］，目前已成为重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因之一，且吸入一氧化氮（iNO）能改善患者的氧合状况［1］。1987年，Palmer等［2］首次报道NO具有扩张血管的作用。后期有研究证实，iNO在选择性扩张血管的同时不引起系统血管扩张，且能改善肺泡的通气-血流比例［3-4］，因此，有研究表明，iNO适用于治疗肺动脉高压和各种不同的肺部疾病［3，5］。目前iNO是肺动脉高压、ARDS和小儿缺氧性呼吸衰竭的重要治疗措施［6-8］。但iNO治疗该类疾病仍存在潜在的不良反应，包括引起肾功能损伤、出血倾向、支气管肺发育不良等［9-11］。从理论上讲，iNO治疗能改善ARDS患者氧合状况，但对于患者并发症的发生尚无确切评价。因此，本研究旨在全面收集并严格筛选国内外应用iNO治疗ARDS的临床资料，采用meta分析得到iNO治疗ARDS相关并发症的科学结论，以期为临床实践提供参考依据。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料英文检索：检索词包括“acute respiratory distress syndrome”、”ARDS”、“ALI”、“adult respiratory distress syndrome”、“shock lung”、“acute lung injury”与“inhaled nitric oxide”、“nitric oxide”、“iNO”等；数据库包括Cochrane Library、PubMed、EMB Guideline、MD Consult、EBSCO、Science等。中文检索：检索词包括“呼吸窘迫，急性”、“肺损伤，急性”、“ARDS”、“ALI”、“急性呼吸窘迫综合征”、“休克肺”与“一氧化氮”、“吸入性一氧化氮”、“iNO”等；数据库包括中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库等。

1.1.2纳入标准（1）各种原因所致成人ARDS患者，且临床上已经明确诊断为ARDS；（2）干预措施为iNO，有明确用药途径、剂量等；（3）结局指标包括下列指标之一：肾功能、颅内出血、视网膜病变、颅神经损伤等；（4）纳入的原始材料研究类型为国内外公开发表的iNO治疗ARDS相关随机对照研究、半随机对照试验或设计良好的非随机对照研究；（5）临床试验有明确的开展时间和地点；（6）发表时间为1990～2014年，发表语种为中、英文；（7）无种族、语言、性别之分。

1.1.3排除标准（1）研究类型为回顾性研究、非对照试验或自身对照试验；（2）没有提供明确的试验开展时间和地点；（3）iNO用于预防ARDS发生的临床试验；（4）研究对象为动物；（5）纳入ARDS患者时无明确的诊断标准。

1.2方法

1.2.1检索策略英文检索词检索方法采用MeSH主题词、自由词检索及布尔逻辑运算连接词结合的方式。中文检索词检索方法采用自由词检索及布尔逻辑运算连接词结合方式。中英文检索时限为1990～2014年。二次扩大检索：在上述检索所得的文献中，对其参考文献进行二次扩大检索。

1.2.2文献质量评价分析每篇文献以下8项内容：（1）是否随机分组；（2）是否采用盲法；（3）是否列出明确的纳入及排除标准；（4）是否满足iNO组与对照组在基线资料上无显著差异；（5）是否详细阐述用药方案；（6）是否对结局指标有明确定义；（7）是否描述随访情况。每一项若为“是”则记1分，“否”则记0分。总分为0～2分者为低质量，3～4分为中等质量，5～7分为高质量。质量评价由2名研究者独立进行，若遇分歧，讨论或咨询第三方意见达成一致。见表1。

1.3数据处理采用Rev Man5.0软件进行meta分析。对定性指标采用M·H法合并相对危险度（relative risk，RR）值为效应分析统计量；对定量指标采用标准化均数差（standardized meandifference，SMI）为效应分析统计量；置信水平为95%CI。对各项独立研究的效应值进行异质性检验，若差异无统计学意义（P＞0.05），则采用同定效应模型进行分析；若差异有统计学意义（P＜0.05），则寻找异质性产生的原因，异质性产生的原因不能解释时，采用随机效应模型。

表1　纳入文献质量评价

2　结果

2.1纳入文献基本情况根据纳入、排除标准，最终纳入文献7篇，患者1 182例，其中iNO组626例，对照组556例。见表2。

表2　纳入文献基本情况

2.2iNO对ARDS患者肾功能的影响共有4篇文献比较了iNO对ARDS患者肾功能的影响，iNO组481例，对照组414例，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　iNO对ARDS患者肾功能的影响

2.3iNO对ARDS患者颅内出血或脑白质软化（PVL）的影响共有3篇文献比较了iNO对ARDS患者颅内出血或PVL的影响，iNO组145例，对照组142例，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4　iNO对ARDS患者颅内出血或PVL的影响（n）

2.4iNO对ARDS患者颅神经的影响共有3篇文献比较了iNO对ARDS患者颅神经的影响，iNO组77例，对照组82例，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5　iNO对ARDS患者颅神经的影响（n）

2.5iNO对ARDS患者视网膜的影响共有2篇文献比较了iNO对ARDS患者视网膜的影响，iNO组125例，对照组122例，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6　iNO对ARDS患者视网膜的影响

3　讨论

ARDS以低氧血症和急性肺动脉高压为主要表现，已成为ICU患者高病死率的主要原因之一。近年来多项研究表明，iNO能改善ARDS患者氧合情况，降低肺动脉高压，iNO因其确切的疗效，目前已被欧洲重症医疗推荐在ARDS的救治中使用［18-19］。由于iNO应用于临床治疗ARDS，关于iNO治疗ARDS的相关并发症报道较少，该项治疗在不同靶器官中的不良反应一直在探索和争议中，如Adhikari等［11］关于ARDS患者iNO对肾功能安全性影响的meta分析的结论与Mcmahon等［19］报道iNO对肾脏和器官灌注具有良好效果的结论相互矛盾。因此，iNO治疗ARDS引起的并发症及对患者的长期预后情况尚不明确。本研究通过meta分析方法评估iNO治疗ARDS相关并发症，是否能改善ARDS患者长期预后情况，以便让临床医生有更可靠的依据，拟定出最佳的治疗方案。

通过检索得出4项相关研究，系统分析得出iNO治疗组患者住院期间的肾功能损伤发生率与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明iNO有增加肾损害的风险。有研究表明，高铁血红蛋白含量大于5%［14］；另一项研究表明，氧化亚氮浓度增加，但因样本量少，差异均无统计学意义（P＞0.05）［14］。Lundin等［13］报道了出血发生率，但其结果无明显差异。因此，无确切证据证明出血、高铁血红蛋白血症或NO2蓄积的危险性增加［14］。

急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）是指由心源性因素之外的各种肺内外因素所致肺实质病变导致的急性进行性缺氧性呼吸衰竭，儿童ARDS以AHRF为主要临床特征，目前已成为儿童重症监护病房（PICU）常见病死原因。临床上运用多种干预手段如激素治疗、高呼气末气道正压（PEEP）、俯卧位通气等均未获得能改善患儿预后的确切研究证据。近年来研究发现，NO能够选择性舒张血管［20］，从而改善氧合情况。已有文献报道iNO在儿童ARDS的运用，因儿童的特殊性，大家更关注iNO在治疗儿童ARDS的预后及其相关并发症。因此，本研究观察了iNO对儿童ARDS的预后情况。通过系统分析纳入的3篇关于患儿并发症相关随机对照研究，iNO治疗组颅内出血或PVL、颅神经损伤、视网膜病变发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。iNO治疗组在新生儿长期预后的改善方面与对照组比较无明显差异，并不增加颅内出血或PVL、颅神经损伤、视网膜病变发生率，能安全用于儿童ARDS引起的AHRF。但关于ARDS的研究大多着眼于成人，较少有儿童的临床资料，同时，因国内儿童危重病医学起步较晚，到目前为止还没有可用于大量临床研究的相关资料，因此，纳入的临床研究样本量较少，同时，在研究过程中出现随访时间长、失访现象等，因此仍需进一步多中心、大样本的随机对照研究，加大样本量后再进行meta分析，结果将更为可信。

本研究的不足之处：（1）meta分析中的文献绝大部分是通过电子检索获得，应扩大手工检索的范围；因获得文献较少，会影响本研究的可靠性。（2）部分纳入的研究样本量较少，同时，随访时间较长出现失访现象，会影响研究结果的可靠性。（3）本研究纳入的样本量少，通过漏斗图检测发表偏倚的可靠性不大。

总之，本研究对iNO治疗ARDS患者发生肾功能损伤提供了新证据，iNO治疗显著增加肾功能损伤的危险性，因此建议在iNO治疗期间密切监测肾功能同时评估肾功能的安全性。

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Nitric oxide inhalation for treating adult and child acute respiratory distress syndrome complications：a meta analysis*

Liu Yanan，Jiang Depeng△
（Department of Respiration，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo conduct a meta analysis on the nitric oxide（iNO）inhalation for treating adult and child acute respiratory distress syndrome（ARDS）complications in order to provide reference for its clinical application.MethodsThe published Chinese and English literatures on iNO inhalation for treating ARDS were searched by computer retrieval.With the occur rence rate of renal function injury，intracranial hemorrhage or periventricular leucomalacia（PVL），retinopathy of prematurity，cerebral palsy，etc.as the observation indicators of end point efficacy，the odds ratio（OR）of merged curative effect and 95%confidence interval（95%CI）were obtained.Then the qualitative and quantitative comprehensive evaluation was performed.The qualified literatures were evaluated by the inclusion and exclusion standards.Results（1）The renal function injury：the cases number inthe iNO treatment group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant（93 cases vs.53 cases，P＜0.05）；intracranial hemorrhage or PVL：the difference between the iNO treatment group and the control group had no statistical significance（26 cases vs.39 cases，P＞0.05）；（2）nerve injury（cerebral palsy）：the iNO treatment group was lower than the control group without statistical difference（6 cases vs.9 cases，P＞0.05）；retinopathy：the iNO treatment group was lower than the control group withoutstatistical difference（9 cases vs.13 cases，P＞0.05）.ConclusioniNO for treating adult ARDS could increase the risk of renal impairment，therefore the use of iNO for treating ARDS adult patients with renal impairment is not recommended.

Nitric oxide；Espiratory distress syndrome，adult；Acute respiratory distress syndrome；Complications

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.003

A

1009-5519（2016）19-2945-04

国家青年自然科学基金资助项目（81200028）。

刘亚男（1988-），硕士研究生，主要从事气道黏液高分泌的相关研究工作。△

，E-mail：depengjiang@163.com。

（2016-05-09）