慢性阻塞性肺疾病甲状腺激素水平评价及相关危险因素分析

刘 涌，刘晓芳，王玉红

（首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科，北京100730）

慢性阻塞性肺疾病甲状腺激素水平评价及相关危险因素分析

刘 涌，刘晓芳，王玉红

（首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科，北京100730）

目的 回顾性分析慢性阻塞性肺疾病患者甲状腺激素水平，并探讨甲状腺激素水平异常的相关危险因素。方法分析自2013年1月至2015年12月入住北京同仁医院呼吸科并且诊断为慢性阻塞性肺疾病患者的甲状腺激素水平、肺功能、血气分析及一般临床资料等，并与同期健康体检者进行比较，应用logistic回归探讨其危险因素。结果 共纳入对照组107例，慢阻肺病230例，其中急性加重期142例（61.7%），稳定期88例（38.3%）。COPD组吸烟者及吸烟指数均高于对照组（P＜0.01），体重指数低于对照组（P＜0.01）。COPD组TT3、FT3、TT4、TSH水平均低于对照组（P＜0.05），但两组间FT4差异无统计学意义。COPD组中有82例（35.65%）为甲状腺激素水平异常，其中78例（33.91%）为非甲状腺性病态综合征，2例（0.87%）为亚临床甲减，2例（0.87%）为临床甲减。78例NTIS中，71例（91.03%）为正常T4低T3亚型，4例（5.13%）为高T4亚型，3例（3.85%）为低T4低T3亚型。相关分析显示仅PaO2与TT3、FT3相关，但与TT4、FT4、TSH无相关性；急性加重、FEV1%、GOLD分级及PaCO2均与甲状腺素水平无相关性；Logistic回归显示低体重指数和低氧血症为独立危险因素。结论 慢性阻塞性肺疾病合并甲状腺激素水平异常并不少见，以正常T4低T3亚型以NTIS为主；低体重指数和低氧血症为独立危险因素。

慢性阻塞性肺疾病； 甲状腺激素； 非甲状腺性病态综合征； 危险因素

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，是以持续性气流受限为突出表现的气道肺脏疾病，具有极高的发病率和死亡率，位居全球死因第三位，会带来沉重的经济负担和社会负担，是全球性难题［1］。COPD不仅仅局限于呼吸系统，还可伴有全身炎症反应［2-3］，导致多种合并症，如心血管疾病、骨质疏松症、焦虑抑郁症、肺癌、胃食道返流症等［1］；内分泌系统受累主要表现为糖尿病及代谢综合征，但甲状腺功能异常不容忽视。多个研究显示，COPD病人存在甲状腺激素水平异常，主要表现为非甲状腺性病态综合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）［4］。本文回顾性分析三年来就诊于我院的COPD患者资料，评估其甲状腺激素水平，并探索相关危险因素。

对象与方法

1 研究对象

2013年1月至2015年12月就诊于北京同仁医院呼吸科的COPD患者230例，并以107例同期至我院行健康检查者作为对照。若病人明确诊断为甲状腺疾病、已行甲状腺手术、应用含碘药物（包括含碘造影剂）、患其他内分泌系统疾病、肝脏肾脏功能异常、患心血管疾病及恶性肿瘤者，均予以排除。

2 相关定义

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的定义：咳嗽、咳痰、呼吸困难超出日常变异范围，或痰量增多、咯黄痰，或者需要改变用药方案［1］。②低氧血症：在海平面、静息状态、呼吸空气情况下，PaO2＜60mmHg。③高碳酸血症：PaCO2＞50mmHg［5］。④气流受限分级：据GOLD指南，应用支气管舒张剂后若FEV1/FVC＜70%考虑存在气流受限，FEV1≥80%为1级，50%≤FEV1＜80%为2级，30%≤FEV1＜50%为3级，FEV1＜30%为4级［1］。⑤非甲状腺性病态综合征：机体在严重疾病、创伤或应激时，甲状腺激素在末梢的运转和代谢、TSH分泌调节以及甲状腺功能会发生改变，进而导致外周血甲状腺激素水平发生改变，但并非甲状腺本身病变所致。NTIS可分为三个亚型：正常T4、低T3变异型，低T4、低T3变异型和高T4变异型［6］。

3 仪器及试剂

甲状腺激素水平测定应用Beckman Coulter UniCelTMDxI 800免疫分析仪及配套试剂，严格按照“全国临床检验操作规程”进行。甲状腺激素及相关抗体的参考范围：TT3为1.33～2.64 nmol/L，TT4为75～150 nmol/L，FT3为3.0～6.5 pmol/L，FT4为7.5～15 pmol/L，TSH为0.4～6.0 m IU/L。肺功能测定应用Jaeger Master Screen Body肺功能仪并按照说明书进行操作。血气分析应用GEM Premier 3000全自动血气分析仪及配套试剂。

4 统计学处理

使用SPSS 21.0统计学软件，计量资料表示为均值±标准差或中位数（四分位间距）；正态分布资料采用Student t检验，非正态分布资料采用两独立样本非参数检验，计数资料采用卡方检验；采用Spearman相关分析法进行相关性检验；危险因素分析采用logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般临床资料

230例COPD患者中，急性加重期142例（61.7%），稳定期88例（38.3%）。有完整肺功能资料者共135例，其中GOLD 1级1例（0.4%），2级46例（20%），3级60例 （26.1%），4级28例（12.2%）。COPD组与对照组相比，在年龄及性别构成上无差异（P分别为0.256、0.810）；COPD组吸烟患者数及吸烟指数均明显高于对照组（P均＜0.01），但未戒烟者比例无明显差别（P=0.992）；COPD组体重指数明显低于对照组（P＜0.01）。二者在肺功能和血气分析方面差异均具有统计学意义（P均＜0.01）。生化指标显示COPD组UA、Cr、BUN均高于对照组（P分别为0.024、0.015、＜0.001），但TG低于对照组（P＜0.01），CHO和 LDL二者差异无统计学意义（见表1）。

2 甲状腺激素水平测定

COPD组TT3、FT3、TT4、TSH水平均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），但两组间 FT4差异无统计学意义（见表1）。

表1 COPD组与对照组临床资料比较

3 COPD组甲状腺功能评价

COPD组中有148例（64.35%）甲状腺激素水平在正常范围；82例（35.65%）存在甲状腺激素水平异常，包括78例（33.91%）非甲状腺性病态综合征，2例（0.87%）亚临床甲减，2例（0.87%）临床甲减（见图1）。78例NTIS中，71例（91.03%）为正常T4低T3变异型，4例（5.13%）为高T4变异型，3例（3.85%）为低T4低T3变异型（见图2）。慢性阻塞性肺疾病急性加重期有 NTIS 57例（40.1%），稳定期为21例（23.9%）。

4 急性加重、气流阻塞、PaO2、PaCO2与甲状腺激素水平的相关性分析

急性加重、FEV1%、GOLD分级及PaCO2均与甲状腺素水平无相关性；PaO2与TT3、FT3相关，但与TT4、FT4、TSH无相关性（见表2）。

表2 甲状腺激素水平与急性加重、气流受限、PaO2、PaCO2的相关分析

5 COPD患者甲状腺功能异常的危险因素分析

取临床资料中P＜0.2者进行回归分析，包括吸烟史、吸烟指数、体重指数、FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、pH、PaO2、PaCO2、BE、UA、Cr、BUN、TG等。经回归分析后，仅体重指数（OR 2.802，95%CI 0.691～9.322，P=0.004）、PaO2（OR 1.949，95% CI 0.914～9.840，P=0.005）的差异有统计学意义。

讨 论

慢性阻塞性肺疾病是气道肺脏的慢性炎症性疾病，多与吸入毒性颗粒和气体相关，进而导致持续性、进行性气流受限。慢阻肺是全球性难题，具有极高的发病率和死亡率，目前为第三位死因；吸烟是最主要的危险因素，但生物燃料和职业接触同样重要［1］。目前认为COPD不再是单纯气道和肺脏疾病，而是一种全身性炎症［2-3］，可影响多个器官和脏器，并导致多种合并症，使得病情更加复杂，死亡率进一步增高。COPD最主要的合并症有缺血性心脏疾病、房颤、心力衰竭、骨质疏松、焦虑抑郁、肺癌、感染、代谢综合征、糖尿病、支气管扩张症和认知功能障碍等［1］。内分泌系统同样可以受累，糖尿病和代谢综合征最为常见，然而其他腺体受累易被忽视。在临床实践中，重症COPD患者通常处于消耗状态，表现为消瘦、低体重、肌肉无力等，与部分甲状腺功能异常者类似。COPD患者合并甲状腺疾病并不少见［7-8］，但在实际工作中未被充分重视。我们发现COPD患者中甲状腺激素水平异常者可达35.65%。

甲状腺是人体重要的内分泌器官。甲状腺素可调节糖、蛋白质、脂肪等多种物质的代谢，还可调控膜结合酶类的活性、肌纤维蛋白和钙调蛋白编码基因的转录、线粒体氧化及增加代谢率等［9-10］。COPD患者伴有不同程度的甲状腺激素水平异常，临床上以甲状腺素水平降低最为常见，可表现为临床甲减、亚临床甲减和非甲状腺性病态综合征，而后者尤为重要［4，11-12］。有研究称20%的COPD稳定期病例合并NTIS，而急性加重期（AECOPD）病例可高达70%［12］。我们发现COPD稳定期NTIS的发生率与之类似，为23.9%；但急性加重期为40.1%，可能与病例的选择相关，但总体趋势是急性加重期病人更易合并NTIS。

甲状腺激素水平降低可影响呼吸功能，主要表现为降低呼吸驱动、呼吸肌功能下降，并可影响呼吸和睡眠［13］，这使得COPD患者呼吸功能进一步下降。但COPD患者甲状腺激素水平降低的原因尚不明确，考虑与系统性炎症密切相关。有研究发现，COPD患者血清炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α等水平升高，可抑制TSH、T3以及甲状腺激素结合蛋白的合成释放，并可影响碘化甲腺氨酸脱碘酶-1的合成，进而影响外周T4转化为T3［12，14］。另有推测NTIS可能与气流阻塞、低氧血症、高碳酸血症、急性加重相关，但是多个研究结果不尽相同，甚至相互矛盾［15-16］。

Karadag等［12］发现气流受限严重程度和甲状腺激素水平降低相关，重度气流受限者（FEV1＜50%）较轻中度受限者（FEV≥50%）TT3和TT3/TT4明显降低。另外，FEV1降低与TSH水平降低相关。但Dimopoulou等［16］未发现FEV1与甲状腺素水平的相关性，重度受限者与轻中度者激素水平也无差异，这与我们的结果相符，另外我们发现GOLD分级与甲状腺素水平也无相关性。

我们将COPD组的甲状腺激素水平与PaO2、PaCO2分别进行相关分析，发现PaCO2与之无关；PaO2与TT3、FT3相关，这和大多数文献相符。有研究显示，严重缺氧者TSH、TT3、FT3、TT3/TT4较轻度缺氧者明显降低［12］；COPD者PaO2与TSH呈负相关，重度气流受限者PaO2与TT3/TT4相关［16］；COPD合并甲状腺功能减退者PaO2低于单纯COPD对照者［4］。由于多种因素均可影响甲状腺激素水平，而低氧血症又受多种因素干扰，我们对P＜0.2的指标进行多元回归，提示低体重指数和低氧血症为COPD合并甲状腺激素水平异常的独立危险因素。同时发现COPD病人中最常见的甲状腺激素水平异常为正常T4低T3变异型NTIS，考虑可能与低氧血症抑制末梢5'-单脱碘酶活性有关，进而导致T3产量减少，但T4水平未受影响［17］。但也有研究并未发现pH、PaO2、PaCO2与甲状腺素水平相关，尤其是早期研究［18］，考虑可能为样本过小所致。

COPD急性加重期也会影响甲状腺素水平。Karadag等［12］发现急性加重期与稳定期相比，TSH、FT3、TT3/TT4明显降低；Gulfidan等［19］发现AECOPD病例FT3、TSH水平低于对照组。尽管如此，我们的结果显示甲状腺激素水平与急性加重并无明显相关性，考虑在AECOPD病人缺氧对甲状腺激素的代谢影响更大一些。

甲状腺激素水平异常是容易忽视的慢性阻塞性肺疾病合并症，在实际工作中并不少见，其中非甲状腺性病态综合征尤为突出，应引起临床医师重视。低体重指数和低氧血症是慢性阻塞性肺疾病合并甲状腺激素水平异常的独立危险因素。

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（檀叶青编辑）

Evaluation of Thyroid Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Associated Risk Factors

LIU Yong，LIU Xiao-fang，WANG Yu-hong
（Department of Respiratory Medicine，Beijing Tongren Hospital of Capital Medical University，Beijing 100730，China）

Objective The aim of the study to analyze COPD cases retrospectively w ith thyroid dysfunction and explore related risk factors.M ethods The serum levels of thyroid hormones，pulmonary function tests，arterial blood gas analysis and common clinical data were collected from COPD patients who were admitted into Beijing Tongren hospital from January 2013 to December 2015.The results were compared w ith data in control group.The correlation and logistic regression were used to assess risk factors.Results Therewere 107 cases in the control group and 230 cases in the COPD group including 142 cases in acute exacerbation stage and 88 cases in stable stage.The average smoking index was higher in COPD group than in that control group（P＜0.01），but BM Iwas lower in COPD group（P＜0.01）.The levels of TT3，FT3and FT4were lower in COPD group than that in control group（P＜0.05）except TT4.Therewere 82 casesw ith thyroid dysfunction in COPD group including 78 cases of nonthyroidal illness syndrome（NTIS），2 cases of subclinical hypothyroidism and 2 cases of overthypothyroidism.Seventy-eight cases of NTISwere characterized as three subtypes，including normal T4low T3subtype（71 cases，91.03%），high T4subtype（4 cases，5.13%），low T4low T3subtype（3 cases，3.85%）.The positive correlation revealed between AE stage and serum level of TT3，FT3，also between PaO2and serum level of TT3，FT3，FT4.Neither FEV1%nor GOLD stagehad correlation w ith serum level of thyroid hormones.But in the logistic regression model，low BM I and hypoxemia were indicated as the independent risk factors.Conclusion Thyroid dysfunction is common in COPD，w ith predominantly the normal T4low T3subtype of NTIS.Low BM I and hypoxemia are the independent risk factors of COPD w ith thyroid dysfunction.

Chronic obstructive pulmonary disease； Thyroid dysfunction； Non-thyroidal illness syndrome； Risk factors

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.05.004

2016-03-31；

2016-04-28

刘晓芳。E-mail：liuxiaofangtrhos@shou.com