中药防治酒精性肝病机制研究概述

2016-11-04李铭玉四川医科大学中西医结合学院03级硕士研究生四川泸州646000四川医科大学附属中医院肝胆内科四川泸州646000

实用中医药杂志 2016年1期

沈菲，李铭玉，魏嵋（.四川医科大学中西医结合学院03级硕士研究生，四川泸州 646000；.四川医科大学附属中医院肝胆内科，四川泸州 646000）

中药防治酒精性肝病机制研究概述

沈菲1，李铭玉1，魏嵋2
（1.四川医科大学中西医结合学院2013级硕士研究生，四川泸州 646000；2.四川医科大学附属中医院肝胆内科，四川泸州 646000）

酒精性肝病（ALD）是指长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，甚至严重酗酒时还可诱发广泛的肝细胞坏死甚至肝功能衰竭。ALD的发病机制非常复杂，乙醇及其衍生物的代谢过程中直接或间接诱导的炎症反应、氧化应激、肠源性内毒素、炎性介质和营养失衡、代谢紊乱是ALD发生的主要原因。目前有人针对ALD提出了“二次打击”假说，即酒精因素作为初次打击，通过氧化应激促使反应性氧化物增加，而诱发肝脏脂肪聚集；第2次打击是内毒素（LPS）介导的低水平肠源性内毒素血症，致使脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化［1］。中药防治酒精性肝病有良好效果，现将中药防治酒精性肝病的作用机制研究综述如下。

1　增强代谢酶活性，加强首过效应

酒精中的有效成分主要为乙醇，长期大量饮酒将对肝细胞造成不同程度的损伤。乙醇在人体中的代谢主要依靠3条系统，即乙醇脱氢酶、过氧化氢酶、微粒体乙醇氧化代谢系统。其中ADH作为主要系统首先将乙醇氧化分解为乙醛，乙醛经乙醛代谢酶转化为乙酸，乙酸分解为CO2和水排出体外［2］。白藜芦醇（Res-veratrol，Res）作为中药虎杖的主要成分之一，可改善酒精性肝病大鼠肝脏的病理变化，降低脂质与炎性反应，机制已被证实与其强大的生物学活性有关。Res能够提升人外周血淋巴细胞ALDH2mRNA的表达，显著地升高肝脏组织ALDH2活性，高表达的肝脏ALDH2将促使肝脏酒精代谢过程中乙醛的排出，改善乙醛聚集导致的肝损伤［3-4］。玉米肽解酒机制可能为玉米肽中疏水性短肽激活ADH3，其可显著提高血清中丙氨酸、亮氨酸的浓度，产生稳定的辅酶NAD+，以维持正常的三羧酸循环，从而起到醒酒作用，促进乙醇的代谢［5］。另有研究提示，胃中ADH在乙醇FPM中起重要作用，FPM即指饮酒后部分乙醇在消化道内被氧化的现象，胃中的ADH活性可随乙醇的摄入增加呈进行性下降，所以可通过诱导胃中ADH活性上升，减少机体对乙醇生物利用度，缓解乙醇对肝脏、脑等器官毒害作用［6］。茵芩清肝汤可通过激活、提高胃ADH活性，加速乙醇在体内氧化速率，缩短乙醇在体内滞留时间，抑制乙醇的胃肠道吸收，增强胃的首过效应，降低乙醇的生物利用度，达到减轻肝细胞损伤的目的［7］。

2　抑制氧化应激，减轻肝脏损伤

减少活性氧及活性氮产生。ROS是细胞能量代谢的副产物，损伤核酸、蛋白质、脂质及其他细胞组分。乙醇诱导CYP2E1释放，并激活黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶，产生大量ROS。ROS诱导氧化应激介导肝脏线粒体损伤，加快脂肪肝形成［8］。同时长期酗酒能诱导iNOS合成，过量的NO进入线粒体，NO结合细胞色素C氧化酶上的亚铁血红素位点，抑制呼吸链活性，使ATP合成减少，ROS合成增加，进一步造成慢性肝脏损伤。钟萍等［9］通过实验证实香菇多糖可以明显降低小鼠肝脏内AST活性，其机制可能为香菇多糖通过抑制iNOS的基因表达，降低iNOS活性和NO含量，对抗和清除氧自由基，保护线粒体结构完整。Khanal等［10］应用桔梗的水提物（CKS）对抗急性乙醇诱发的肝细胞毒性，其可以抑制CYP2El的蛋白表达和活性，清除自由基，抑制ROS产生。复方银杏叶胶囊（CGB）通过有效成分银杏提取物（GBE）和刺梨抑制乙醇对CYP2E1活性表达，可阻断、清除氧自由基的产生，减轻氧化应激损伤程度［11］。复方五子衍宗丸具有清除氧自由基，保护酒精性肝损伤作用，其机制可能是通过复方五子衍宗丸中总多糖共同完成对细胞氧化应激损伤的保护，其中枸杞子多糖和菟丝子多糖可能在清除氧自由基、抗脂质过氧化、抗氧化酶活性方面起了主要作用［12］。

抑制脂质过氧化，强化抗氧化作用。酒精代谢导致的氧化应激可产生一系列的级联反应，导致肝脏细胞的进一步损伤。氧化应激可导致脂质过氧化。ROS与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过氧化反应形成脂质过氧化产物如丙二醛和4-羟基壬烯酸，从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。而乙醇进入人体内的氧化过程又造成了大量可干预肝脏损伤的内源性抗氧化物质，如谷胱甘肽酶、过氧化物歧化酶、S-腺苷甲硫氨酸的减少，导致损伤进一步加重。酢浆草总提物可以明显改善酒精性肝病大鼠的肝脏功能，实验显示酢浆草总提物通过增加超氧化物酶SOD活性，降低MDA含量起到降低氧自由基和过氧化氢等氧化应激产物，保护肝细胞免受自由基损伤［13］。复方柔肝泻脂方可通过提高肝组织中SOD的活性，降低组织中MDA含量，维持机体氧化及抗氧化系统的动态平衡［14］。宋星星等［15］实验发现，五田保肝液（田基黄、垂盆草、败酱草、丹参、五味子、山楂、决明子、泽泻、柴胡、生甘草）利用SOD、GSH-PX清除超氧阴离子自由基H202而起到抗氧化、保护损伤肝细胞的目的。

阻断肠源性内毒素及其相关因子对肝脏的损害。在正常情况下革兰氏阴性细菌和内毒素主要存在于回肠和结肠中，当肠壁具有保护以及屏障作用时，可以阻止大量的内毒素释放入血。长期大量酒精浸润易造成肠黏膜损伤导致内毒素进入血液循环，在血液循环过程中被游离和固定的单核细胞清除。Kupffer（KC）本质是肝脏的巨噬细胞，其一方面可以清除LPS（吞噬），另一方面可以激活LPS（分泌），并通过多种途径对肝脏造成损伤。机制是LPS与KC的表面CD14受体结合后激活NF-κB，导致内源性促炎性细胞因子TNF-α，IL-1β的释放，炎性细胞浸润，致使肝细胞受损、坏死，导致HSC活化增殖。而活化的Kupffer细胞、单核细胞以及血小板释放多种细胞因子促使HSC转化成MFB。MFB增生合成TGF-β和PDGF等，通过自分泌和旁分泌促进本身增殖，继续产生各种ECM成分，过多的细胞外基质，引起肝纤维化［16］。肠道屏障功能受损引起的肠源性内毒素血症及内毒素激活Kupffer细胞在ALD的发生和发展中有重要作用。茶多酚是茶叶药效的主要活性成分，EGCG抑制LPs诱导巨噬细胞系RAW264.7细胞或小鼠腹腔巨噬细胞的TNF-α的产生，减弱CD14、LBP、TNF-α、IL1、IL18的mRNA的表达，减轻酒精引起的肝细胞膜结构与功能的变化［17］。枳椇子总黄酮通过降低TNF-α，升高IL-10水平，从而抑制Kupffer细胞分泌细胞因子，减少肝脏胶原的合成与沉积，抑制肝纤维化进程［18］。三七抗ALD发生发的重要机制之一是通过抑制肝组织NF-KB的活化，降低肝组织TNF-α、IL-6及IL-8等细胞因子的产生，从而减轻乙醇造成的肝脏炎症和纤维化的形成和发展［19］。复方葛花醒酒养胃颗粒可通过降低大鼠肝组织中LBP和CD14的mRNA的表达，阻止形成LPSLBP复合物［20］，从而抑制LPS-LBP复合物与Kupffer细胞表面的膜结合型受体CD14结合，灭活单核巨噬细胞，减轻肝脏损伤。八味护肝胶囊减轻肝脏细胞损伤的机制在于减少转化生长因子TGF-B1细胞因子的释放，下调TIMP1含量，减少HSC活化及ECM的产生和分泌，减缓肝纤维化的发生［21］。

3　其他作用

调节机体免疫。清肝活血方及其拆方可通过调控KC表面CD14、TLR4受体，降低炎症因子的表达，有效抑制酒精引起的肝脏损害［22］。

改善营养失衡。酒精摄入导致热量增加、食欲减退，造成蛋白质、维生素、微量元素等多种营养物质缺乏，加重肝脏损伤。护肝灵可通过提高考乌斯亮兰蛋白、维生素E的含量，缓解酒精性肝损伤过程中营养素的消耗［23］。

激活保护性信号通路。PKcα作为蛋白激酶（PKc）的经典分型，其激活与肝细胞保护作用密切相关。益肝降脂方通过干预大鼠肝组织中PKcα的表达，促发内源性保护机制，达到对酒精性脂肪肝的保护作用［24］。

4　小节

中药防治ALD作用机制研究逐渐深入，但还未能寻找到产生这些作用的物质基础。因此，有必要运用现代医学科学手段尤其是分子生学手段对中药防治ALD作用机制进行深入研究，为中药防治ALD提供更加确切的数据及支撑点，最终为新药的开发研究奠定基础。

［1］中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南（2010年修订版）［J］.中华肝脏病杂志，2010，18（3）： :167-170.

［2］邱萍，李相.酒精性肝病发病机制研究的新进展［J］.中国药理学通报，2014，30（2）： 160-163.

［3］黄丙清，邱香，王林枝，等.ALDH2在白藜芦醇改善大鼠慢性酒精性肝损伤中的机制［J］.华中科技大学学报（医学版），2015，44（1）： 37-41.

［4］ Yan y，Yang jy，Mou yh，et al.differences in the activitiesof resveratrol and ascorbic acid in protection of ethanol-in-duced oxidative dna damage in human peripheral lympho-cytes［J］.food and chemical toxicology，2012，50（2），168-174.

［5］郭辉，何慧，韩樱，等.玉米肽对小鼠酒后肝脏乙醇脱氢酶活力的影响及醒酒机理［J］.食品科学，2011，32（11）： 265-269.

［6］王国祥，刘春荣.酒精性肝病不同阶段大鼠胃乙醇脱氢酶活性变化研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2000，9（3）： 181-183.

［7］张压西，王奕.茵芩清肝汤对酒精性肝病模型大鼠乙醇代谢的影响［J］.中医药学报，2013，41（2）： 12-15.

［8］许亚男，卿笃信.酒精性肝病线粒体损伤分子机制的研究进展［J］.国际消化病杂志，2013，33（1）： 17-19.

［9］钟萍，孙延鹏，李萍，等.香菇多糖对酒精性肝损伤小鼠自由基及tnf-α含量的影响［J］.山西医科大学学报，2012，43（6）： 401-403.

［10］ Khanal t，Choi jh，Wang yp，et a1.young saponins isolated from the root of platycodon grandiflorum protect against acute ethanol-induced hepatotoxicity in mice［J］.food and chemical toxicology，2009，47（3）： :530-535.

［11］刘亚锋，潘苏华.复方银杏叶胶囊对肝损伤大鼠cyp2e1、cyp3a4的影响［J］.东南国防医药，2011，13（2）： 100-103.

［12］陈迁，陈孟莉，叶兆波.五子衍宗复方总多糖抗细胞氧化应激损伤和细胞凋亡的研究［J］.解放军药学学报，2011，27（5）： 413-415.

［13］丁良，张丽娜，党志勇，等.酢浆草总提物对大鼠酒精性肝病疗效的实验观察［J］.中国中西医结合急救杂志，2013，20（5）： 257-260.

［14］陈琼，项晓觉，毛娜.柔肝泻脂方对非酒精性脂肪肝大鼠SOD、MDA的影响［J］.陕西中医，2011，32（1）： 103-105.

［15］宋星星，苏金玲，毕业东，等.五田保肝液对酒精性肝病大鼠肝组织SOD、MDA、GSH-PX影响的实验研究［J］.吉林中医药，2011，31（5）：477-479.

［16］ Sucky FJ，Fitz JG，Maher JJ，et al.Mechanisms of acute and chronic liver diseases Implication for diagnosis pathogenesis and treatment［M］. Postgraduate Course Boston AASLD，2002 104.

［17］周晓蓉，龚作炯，袁光金，等.绿茶多酚对实验性酒精性肝损伤大鼠的治疗作用［J］.世界华人消化杂志，2006，14（1）： 50-56.

［18］张永昕，俞发.枳椇子总黄酮治疗酒精性肝病及其作用机制研究［J］.中药材，2010，33（11）：1782-1785.

［19］黄志群，陈芝芸，严茂祥，等.三七对酒精性肝病大鼠肝脏细胞因子的影响［J］.医学研究杂志，2011，40（2）： 45-47.

［20］田晓娟，郭美祥，李文彪，等.葛花醒酒养胃颗粒对酒精性肝病内毒素损伤的防治作用［J］.中西医结合肝病杂志，2007，17（2）： 97-99.

［21］赵协慧，任世存.八味护肝胶囊对大鼠酒精性肝纤维化血清TGF-β1、TIMP1的影响［J］.时珍国医国药，2011，22（7）： 1677-1679.

［22］吴涛，柳涛，郑培永，等.清肝活血方及其拆方对酒精性肝病大鼠CD14、TLR4表达的影响［J］.世界华人消化杂志，2008，16（30）： 3372-3380.

［23］潘年松，黄勋，张立实.“护肝灵”预防酒精性肝损伤与营养素数量变化的关系［J］.时珍国医国药，2006，17（11）： 2292-2294.

［24］侯珊珊，赵远红，贾英杰，等.益肝降脂方预处理对酒精性脂肪肝SD大鼠肝脏PKCα表达的影响［J］.江苏中医药，2015，47（1）： 70-73.