利妥昔单抗治疗类天疱疮继发获得性血友病A伴大出血1例报告

沙欢欢　钱露茜　张　凡　郑　重　冯继锋△

(1 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院肿瘤内科; 2放疗科　南京　210009;3 南京医科大学附属南京明基医院血液内科　南京　210019;4 南京医科大学鼓楼临床医学院病理科　南京　210008)

利妥昔单抗治疗类天疱疮继发获得性血友病A伴大出血1例报告

沙欢欢1钱露茜2张凡3郑重4冯继锋1△

(1南京医科大学附属江苏省肿瘤医院肿瘤内科;2放疗科南京210009;3南京医科大学附属南京明基医院血液内科南京210019;4南京医科大学鼓楼临床医学院病理科南京210008)

获得性血友病A(acqtiired hemophilia A,AHA)是由凝血因子Ⅷ(FⅧ)的特异性自身抗体引起的一种罕见的出血性疾病[1]。约一半的AHA可明确相关的基础疾病[1-4],如妊娠、自身免疫性疾病、肿瘤、感染等[1-3]。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者,出现了自发性出血或者是在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血[5]。国内外关于利妥昔单抗治疗类天疱疮继发AHA的报道少见并且其机制尚不明确。我们发现了1例罕见的类天疱疮继发AHA伴大出血的病例,在止血及环磷酰胺、环孢素、激素抑制物清除治疗效果不佳后使用利妥昔单抗治疗取得显著疗效。通过报道此病例以期提高对AHA诊治的认识。

病例资料患者,男,57岁,因“患AHA 4年,右腋窝及右后背肌肉出血1天”于2015年11月收入南京明基医院血液内科。患者2011年7月口腔多发溃疡起病,2011年8月躯干部多发疱疹伴有疼痛,某三甲皮肤病医院病理活检证实类天疱疮,接受对症治疗无好转。继而出现呕血、黑便,外院予丙种球蛋白、甲强龙80 mg每日1次、环磷酰胺0.4 g每周1次抑制免疫及止血治疗后仍有新发皮疹、水泡及血肿形成,查活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)为100.5 s,内源性凝血因子Ⅷ活力(coagulation factor Ⅷ activity,FⅧ:C)为2.4%,排查患者既往无出血病史,无阳性家族史,结合病史特点及住院期间辅助检查结果,诊断AHA,原方案基础上加予环孢素100 mg每日2次、改环磷酰胺为0.6 g每周1次,并补充Ⅷ因子及新鲜冰冻血浆,3个月后好转出院。2012年3月始再发口腔水泡,多次外院住院治疗后水泡消失,但于2013年3月至2015年10月共计14次反复因牙龈、关节、肌肉活动性出血入南京明基医院接受激素、环孢素、环磷酰胺抑制免疫治疗,并且大量补充Ⅷ因子、新鲜冰冻血浆、人凝血酶原复合物等综合治疗。至此次入院前期间仍醋酸泼尼松片15 mg每日1次,环孢素200 mg每日2次,餐后服用,环孢素80 mg每日1次,餐前服用,复方环磷酰胺片50 mg每日3次维持治疗中。4年前患“类天疱疮”;有“高血压”病史3年。否认特殊药物应用史及家族史。查体:生命体征平稳,全身未见水泡。右腋窝及右后背约20×20 cm大小血肿,突出皮面,张力高,压痛阳性;双肺呼吸音清,未及干、湿性啰音;心律齐,各瓣膜区未及病理性杂音。腹平软,无压痛、反跳痛。辅助检查:白细胞8.89×109/L,血红蛋白133 g/L,血小板168×109/L。凝血功能:APTT88.5 s(正常范围20～40 s),凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原、凝血酶时间、D-二聚体定量无异常。Ⅷ因子抑制物(FⅧ inhibitor titre,FⅧ:I)18.6 BU,FⅧ:C 0.2%。

入院当日始予以醋酸泼尼松片15 mg每日1次,环孢素200 mg每日2次,餐后服用,环孢素80 mg每日1次,餐前服用,复方环磷酰胺片50 mg每日3次治疗,当日出现失血性休克,予以输注大剂量人凝血酶原复合物、红细胞、冷沉淀、血浆,并补充凝血因子,后休克被纠正,但肌肉出血范围继续扩大,由右腋下及后背区域扩展至右前胸及腰部,并且经上述加强止血后血红蛋白仍波动在60 g/L左右(图1,以入院当日为第0天)。

入院后第8日予静脉滴注利妥昔单抗,在使用剂量上,借鉴利妥昔单抗治疗淋巴增殖性疾病的方法,采用375 mg/m2,每周1次,共4次,但因患者个人经济原因,未能严格按照周期使用并只完成3次滴注,具体为入院后第8、21及28日,每次均600 mg。首次滴注利妥昔单抗之后间断补充FⅧ共6 500 U,血浆共840 mL,凝血酶原复合物共12000 U,经治疗1周后患者原血肿变软,表面广泛黄褐色瘀斑,血肿吸收,无新发出血、瘀点、瘀斑;此后停用环磷酰胺,环孢素逐渐减量至125 mg每12 h 1次,激素逐渐减量至甲泼尼龙片8 mg每日1次。复查凝血功能改善,APTT逐渐下降至正常(图2),FⅧ:I转为0,FⅧ:C逐渐升高(图3)。

患者随访已经5个月,随着时间推移,肿块有进行性缩小趋势,无新发出血、末次随诊查体,右侧后背部仍有肿块,无出血,无瘀斑无压痛(图4、5),末次查FⅧ:C为27.3%,FⅧ:I为0 BU,由重型血友病转为轻型血友病,患者最终能否达完全缓解及达缓解后持续时间仍需长期随访。

图4利妥昔单抗治疗前的大出血表现

Fig 4Massive hemorrhage before the treatment of rituximab

图5利妥昔单抗治疗后效果

Fig 5After the treatment of rituximab

讨论我们报道了1例罕见的类天疱疮继发AHA伴大出血的病例,在止血及环磷酰胺、环孢素、激素抑制物清除治疗效果不佳后使用利妥昔单抗治疗取得显著疗效。英国的一项研究显示,AHA的年发病率为1.48/100万,中位发病年龄为78岁[6]。临床上,AHA以既往无出血史,无阳性家族史,自发性出血或外科手术、创伤、其他侵入性操作引发出血为特征[5]。

FVIII自身抗体与FVIII结合,引起FVIII凝血活性下降,从而导致AHA出血[3]。然而FVIII自身抗体的产生机制尚不清楚[4]。类天疱疮是一种自身免疫性疾病,它能引起FVIII自身抗体的产生从而继发AHA并导致出血的机制同样仍未明确[7-8]。有相关假说认为可能是类天疱疮抗原序列和Ⅷ因子抗原表位存在同源性,自身抗体发生交叉反应[9]。Mohammed等[8]也同样提出了这个猜想,然而有其他研究报道了1例天疱疮继发AHA和1例类天疱疮继发AHA,并且通过实验验证自身抗体的交叉反应性,结果却未能证实该猜想,他们表示需要更多的案例进一步研究AHA的发病机制[10]。此例病患无家族性血友病病史,无自发性出血病史,有明确类天疱疮病史,入院前辅助检查提示APTT延长,FⅧ:C 0.2%,FⅧ:I 18.6 BU,是重型AHA。

AHA的治疗包括止血和抑制物清除[1]。止血包括一般止血治疗措施,FⅧ抑制物的旁路治疗,FⅧ浓缩制剂,1-去氨基-8-D-精氨酸加压素或外科干预等[11]。FⅧ抑制物旁路治疗的一个重要药物为人重组活化凝血因子Ⅶ,其止血效果较好,但由于半衰期短、我院获取途径有限,且患者病情危重、反复出血,需要多次给予凝血因子Ⅶ,总费用昂贵,故未使用。抑制物清除包括糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺以及利妥昔单抗等[11]。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原CD20结合,它广泛应用于治疗CD20阳性的恶性血液病,现在也越来越多用于治疗多种自身免疫性疾病,关于其治疗AHA的报道近几年也逐渐增多[12]。

目前对于利妥昔单抗治疗AHA的有效性以及疗效持续性仍存在一定的争议。有指南推荐在单用激素或激素联合环磷酰胺一线治疗AHA失败时,利妥昔单抗应作为二线治疗方式[13]。而一项把利妥昔单抗作为获得性血友病一线治疗的单中心研究结果显示,利妥昔单抗一线治疗可达到75%的反应率,并认为当初始的抑制物滴度小于100～150 BU/mL时,单药利妥昔单抗是治疗获得性血友病的最佳方法[14]。EACH2的一项研究则认为与类固醇激素联合环磷酰胺治疗AHA相比,单用利妥昔单抗并不能缩短达持续缓解所需要的时间,但同时也表示,利妥昔单抗治疗后复发率相对较低,所以会显示出比较稳定的缓解率[15]。国内近几年关于AHA治疗的研究也逐渐增多。谢玮等[16]表示对于糖皮质激素单用或者联合环磷酰胺治疗4～6周后无反应的案例,应该考虑用利妥昔单抗单用或联合糖皮质激素的替代治疗方案,而杨春晨等[17]回顾性研究了22例获得性血友病患者,其中3例接受了利妥昔单抗治疗,2例达完全缓解,1例患者FⅧ:C及FⅧ:I并没有明显改善。

关于利妥昔单抗治疗AHA的使用剂量也在不断地探索中,我们的病例是借鉴利妥昔单抗治疗淋巴增生性疾病的方法,采用375 mg/m2,每周1次,共计4次[3]。2013年1项包含54例获得性血友病的临床分析表示对于难治性AHA,在激素和环磷酰胺疗效不佳时联合小剂量利妥昔单抗(100 mg每周1次,共4次)也是一个很好的选择[18]。马洪兵等[19]报道有2例在使用激素和环磷酰胺的基础上仍反复出血,在加用小剂量(100 mg每周1次,共4～6次)利妥昔单抗后患者出血症状好转,病情稳定,凝血功能逐渐恢复正常,FⅧ:C也很快上升,同样也支持小剂量的利妥昔单抗也可以获得很好的疗效。

AHA是一个罕见病,继发于类天疱疮的更是少见,此例患者初始诊断过程用时较长,后期病情又不断反复,长期接受环磷酰胺、环孢素及激素治疗,此次接受利妥昔单抗治疗前平均每2个月因病情加重需要住院治疗,甚至出现失血性休克危及生命,所以需要我们提高对AHA诊疗的认识。总之,由于病例数较少,随机对照试验比较难设计展开,但基于目前相关证据来看,利妥昔单抗可认为是AHA一个重要的治疗选择方式[20],关于具体的用药时机、剂量、频率等还有待更多的研究。

血友病/获得性; 类天疱疮; 利妥昔单抗

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R554+.1

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.020

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81372396).

2016-05-11;编辑:王蔚)

国家自然科学基金(81372396)

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