胆囊结石病史与小肠肿瘤关系的Meta分析

陈兰芳，胡　珍，周　亮，陈文生△

(1.第三军医大学西南医院全军消化病研究所，重庆 400038；2.第三军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室，重庆 400038)



·循证医学·

胆囊结石病史与小肠肿瘤关系的Meta分析

陈兰芳1，胡珍1，周亮2，陈文生1△

(1.第三军医大学西南医院全军消化病研究所，重庆 400038；2.第三军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室，重庆 400038)

目的探讨胆囊结石病史与小肠肿瘤的关系。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库等，收集各数据库从建库到2015年4月所有关于胆囊结石病史与小肠肿瘤关系的观察性研究。按照严格的纳入排除标准筛选文章后，提取资料，应用Stata11.0软件进行Meta分析。结果最终纳入文献8篇，其中队列研究4篇，样本量831 209例，病例对照研究4篇，样本量105 591例。Meta分析结果显示，胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤的患病风险(OR=2.25,95%CI:1.44～3.52,P=0.000)。按照肿瘤的类型进行亚组分析，结果认为胆囊结石病史既增加小肠恶性肿瘤(OR=2.11,95%CI:1.18～3.78,P=0.011)，也增加小肠良性肿瘤(OR=2.00,95%CI:1.40～2.85,P=0.000)患病风险。按是否性胆囊切除进行亚组分析，未行胆囊切除的胆囊结石病患者(OR=1.30,95%CI:1.12～1.52,P=0.001)和行胆囊切除的胆囊结石患者(OR=2.25,95%CI:1.38～3.68,P=0.001)，小肠肿瘤患病风险均增高。结论胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤患病风险。

Meta分析；胆囊结石病史；胆囊切除；小肠肿瘤

有研究认为胆囊结石病史(包括胆囊结石和胆囊切除)可能与消化系统肿瘤相关，但另一些研究结果并不支持这一结论。早在1993年，一项Meta分析纳入的33项病例对照研究结果显示，胆囊切除可能增加结直肠癌，特别是右半结肠癌的患病风险，但纳入的6项队列研究结果并未得出有差异的结果[1]。为进一步揭示胆囊结石、胆囊切除与消化系统肿瘤的关系，陆续有更多的流行病学研究[2-8]和Meta分析[9-19]报道。

小肠肿瘤是一种罕见的消化系统肿瘤，原发于小肠的恶性肿瘤低于2%[20]。相对于其他消化系统肿瘤而言，小肠肿瘤的诊断也相对困难。小肠作为暴露于胆汁的第一段肠道，受胆囊结石或胆囊切除的影响可能最明显。但由于小肠肿瘤的发病率低，关于胆囊结石病史与小肠肿瘤的研究不多，各研究纳入的病例数少，得出的结果存在争议。既往有一项关于胆囊结石病史与小肠肿瘤的Meta分析报道[5]，但纳入原始研究少，且未进行亚组分析。本研究增加4项新的原始研究，同时进行亚组分析，以求得到更可靠的循证医学证据。

1　资料与方法

1.1检索策略计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库等，检索时间为建库到2015年4月，检索内容为所有关于胆囊结石病史(包括胆囊结石和胆囊切除)与小肠肿瘤关系的队列研究或病例对照研究。检索由2名受过培训的人员，按照自由词与主题词相结合的检索方法独立完成。中文检索词包括：胆石，胆石症，胆结石，胆囊结石，胆囊切除，小肠癌，小肠肿瘤，危险因素，危险等；英文检索词包括：Gallstones,Gallstone,Cholelithiasis,Cholelithiases,Cholecystolithiasis,Cholecystectomy,Intestinal Neoplasms,Intestinal Neoplasm,Intestinal Cancers,Intestinal Cancer,Small Intestinal Neoplasms,Small Intestinal Neoplasm,Small Intestinal Cancers,Small Intestinal Cancer,Risk factor,Risk factors,risk,risks等。同时，通过手工检索未发表的相关文献进行补充，文章限制为英文或中文。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)研究对象为原发性小肠肿瘤患者；(2)研究类型为队列研究或病例对照研究；(3)暴露因素为胆囊结石病史(包括胆囊结石和胆囊切除)；(4)结局指标为暴露与不暴露相比小肠肿瘤患病风险，经性别、年龄等调整后的相对危险度(relative ratio,RR)、风险度(hazard ratio,HR)或比值比(odds ratio,OR)及相应的95%可信区间(95%CI)。排除标准：(1)文章重复发表，选择数据更全样本量更大者纳入，另一篇排除；(2)资料不全，不能获取需要的资料者排除。

1.3文献筛选和资料提取文献的筛选和资料提取，由2名研究员独立完成。筛选时，首先应用NoteExpress2文件管理软件剔除重复文献，再通过阅读标题及摘要排除明显不相关的研究，最后阅读全文，按照既定的纳入排除标准进行纳入与排除。对最终纳入的文献进行资料提取，内容包括作者、发表年份、研究地区、样本量、暴露因素、肿瘤类型、调整后的RR、HR或OR及相应的95%CI等。文献筛选或资料提取过程中如有分歧，2人通过协商解决，仍不能达成相同意见时，由第3名研究者协助解决。

1.4纳入文献的质量评价应用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入的研究进行质量评价[21]。评价内容包括研究人群选择、组间可比性、结果/暴露因素测量3个方面，共8个条目，总分9分。评分总分3分以下为低质量研究，4～6分为中等质量研究，≥7分为高质量研究。

1.5统计学处理采用Stata11.0软件进行Meta分析。队列研究统计量采用RR及95%CI，病例对照研究统计量采用OR及95%CI，在既有队列研究又有病例对照研究的Meta分析中，统一采用OR作为统计量。纳入研究的异质性检验采用I2检验和Q检验，I2<50%且P>0.10时，表明研究间的异质性不大，选择固定效应，反之，则选择随机效应模型。并按照肿瘤的不同类型、是否行胆囊切除进行亚组分析。发表偏倚检测包括Begg′s检验和Egger′s检验，P>0.05时认为不存在发表偏倚，反之则存在发表偏倚。运用固定效应模型和随机效应模型转换进行敏感性分析。

2　结　　果

2.1文献检索及筛选结果计算机检索文献907篇，其他途径检索文献0篇，剔除重复文献后为717篇，通过阅读标题和摘要排除明显不相关研究后得20篇，阅读全文，按照严格的纳入排除标准最终纳入文献8篇[2,4,5,22-26]。见图1。

2.2纳入研究基本资料纳入8项研究中，其中4项为队列研究[2,22,24,26]，共计随访人数831 209例，小肠肿瘤发病人数大于388例；4项病例对照研究[4-5,23,25]，共计病例数3 291例，对照数102 300例。见表1、2。

图1　　检索流程图

纳入文献发表年份国家/地区随访时间暴露因素肿瘤类型随访队列样本量发病人数RR(95%CI)调整Chen等[2]2014年中国台湾10◆胆囊结石病史恶性肿瘤15,54523.18(0.58～17.4)年龄、性别、伴随疾病(糖尿病、高血脂、乙型肝炎、丙型肝炎、更年期、肝硬化)Goldacre等[22]2012年英国10◆胆囊切除恶性肿瘤3274601974.63(3.88～5.50)年龄、性别、地区等Lagergren等[24]2001年瑞典12.1▲胆囊结石恶性肿瘤167646NA1.64(0.96～2.63)NA胆囊切除恶性肿瘤278460681.77(1.37～2.24)胆囊切除良性肿瘤278460981.71(1.39～2.08)Johansen等[26]1996年丹麦7.4▲胆囊结石病史恶性+良性肿瘤42098232.60(1.6～3.9)年龄、性别、进入随访的年限胆囊结石恶性+良性肿瘤1178772.54(1.0～5.2)胆囊切除恶性+良性肿瘤30311162.63(1.5～4.3)胆囊结石病史良性肿瘤42098154.05(2.3～6.7)胆囊结石病史恶性肿瘤4209881.50(0.6～3.0)

◆：最长随访时间；▲：平均随访时间；NA：资料不可获取。

表2　　病例对照研究基本资料表

续表2　　病例对照研究基本资料表

表3　　队列研究质量评价

★：代表1分。

表4　　病例对照研究质量评价

★：代表1分。

A:固定效应模型;B:随机效应模型。

图2胆囊结石病史与小肠肿瘤关系森林图

2.3质量评价结果按NOS评分标准对纳入的研究进行评分，评分8颗星的研究2个[2,22]，7颗星的研究1个[26]，6颗星的研究4个[4,23-25]，4颗星的研究1个[5]。见表3、4。

A:固定效应模型；B:随机效应模型。

图3排除随访或暴露1年的数据后胆囊结石病史与小肠肿瘤关系森林图

A:固定效应模型；B:随机效应模型。

图4胆囊结石病史与小肠恶性/良性肿瘤关系森林图

A:固定效应模型；B:随机效应模型。

图5胆囊结石/胆囊切除与小肠肿瘤关系森林图

A:Begg′s检验；B:Egger′s检验。

图6发表倚移图

2.4Meta分析结果Meta分析合并结果异质性P=0.000，I2=93.6%，选用随机效应模型，其结果认为胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤患病风险(OR=2.25,95%CI:1.44～3.52,P=0.000)。队列研究和病例对照研究分别的合并结果与总体结果一致，均认为胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤患病风险，其中队列研究合并结果(RR=2.80,95%CI:1.41～5.54,P=0.003)，病例对照研究合并结果(OR=1.44,95%CI:1.22～1.70,P=0.000)，见图2。为降低检测偏倚的影响，排除随访或暴露第1年的数据，再进行Meta分析，其结果与之前的结果一致，也认为胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤患病风险(OR=1.63,95%CI:1.47～1.81,P=0.000)，见图3。按照肿瘤的类型进行亚组分析，关于胆囊结石病史与小肠恶性肿瘤的Meta分析结果显示，异质性P=0.000，I2=94.8%，选用随机效应模型结果(OR=2.11,95%CI:1.18～3.78,P=0.011)；关于胆囊结石病史与小肠良性肿瘤的Meta分析结果显示，异质性P=0.016，I2=70.8%，也选用随机效应模型结果(OR=2.00,95%CI:1.40～2.85,P=0.000)；结果认为胆囊结石病史既增加小肠恶性肿瘤，也增加小肠良性肿瘤的患病风险，见图4。按照是否行胆囊切除进行亚组分析，未行胆囊切除的胆囊结石与小肠肿瘤关系的Meta分析结果显示，异质性P=0.160，I2=45.4%，选用固定效应模型结果(OR=1.30,95%CI:1.12～1.52,P=0.001)；行胆囊切除的胆囊结石与小肠肿瘤关系的Meta分析结果显示，异质性P=0.000，I2=93.8%，选用随机效应模型结果(OR=2.25,95%CI:1.38～3.68,P=0.001)；结果显示，无论是否行胆囊切除，小肠肿瘤患病风险均增加，见图5。

2.5发表倚移结果应用Begg′s检验和Egger′s检验检测发表偏倚，结果显示，Begg′s检验P=0.711，Egger′s检验P=0.895，提示纳入研究不存在发表偏倚，见图6。

2.6敏感性分析结果固定效应模型与随机效应模型转换进行敏感性分析，显示Meta分析结果均较稳定。

3　讨　　论

除胆囊肿瘤外，胆囊结石病史与其他消化系统肿瘤的关系一直存在争议。近期多项关于胆囊结石或胆囊切除与结直肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、食管癌的Meta分析报道[1,10-11,13-17]，以求进一步论证胆囊结石病史与这些消化系统肿瘤的关系。这些研究大部分认为胆囊结石、胆囊切除与消化系统肿瘤存在一定关系，但也有部分研究得出了不一致的结论。小肠作为第一段接触胆汁的肠道，受胆道系统病变影响相对较大，如果胆囊结石病史与消化系统肿瘤相关，小肠应当是首先受影响的部位。本研究应用Meta分析的方法，对胆囊结石病史与小肠肿瘤的关系进行分析评估，进一步补充胆囊结石病史与消化系统肿瘤关系的系统性研究。小肠肿瘤的发病率低，研究相对较少，病例数也不足，应用Meta分析的方法可在一定程度上增加样本量，减少统计学误差。

本研究结果显示，胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤的患病风险，与Tavani等[5]研究结果一致。为降低检测偏倚的影响，研究排除随访或暴露第一年的数据后再进行Meta分析，得出的结果与之前结果一致。亚组分析结果显示胆囊结石病史患者，不管是恶性肿瘤还是良性肿瘤，患病风险均有增加，胆囊结石患者不管是否行胆囊切除，小肠肿瘤患病风险均有增加。十二指肠约占小肠总长度的4%，却有大约53%的小肠腺癌发生于十二指肠，而其中又有大约57%发生在包含十二指肠乳头6～7 cm的肠段，由此研究者推断，胆汁可能是小肠的致癌物质[27]。另外有研究认为胆汁本身可能是一种致癌物质或致癌物质激活剂，其机制主要包括诱导活性氧和活性氮生成，造成细胞DNA损伤，导致基因突变或细胞凋亡[28-29]。而胆汁的这种致癌活性又主要表现在次级胆汁酸中的脱氧胆酸[30-32]。胆囊结石患者胆囊失去了正常的储存、浓缩和排泄作用，影响胆汁的正常代谢和更新[33-34]。胆囊切除后，胆汁持续流入肠道，由于流入肠道的胆汁增加，部分胆汁通过十二指肠反流至胃食管，增加胃肠道胆汁暴露。胆囊结石也被称为“功能性胆囊切除”，流入肠道的胆汁也有增加。胆汁持续流入肠道，增加肠肝循环，初级胆汁酸在肠道细菌作用下变成次级胆汁酸，故而次级胆汁酸水平增加。胆汁暴露的增加和成分的改变，都有可能成为增加胃肠道肿瘤的危险因素。胆囊结石病史与小肠肿瘤及其他消化系统肿瘤的关系，提示探究胆囊结石病因，预防胆囊结石发生，对预防消化系统肿瘤具有一定意义。

虽然本研究应用Meta分析方法，对研究样本量进行了扩充，一定程度上增加了结果的可靠性，但研究仍然具有一定的局限性：(1)纳入的原始研究的研究方法存在一定差异，对混杂因素的调整有一定不同;(2)由于研究数量有限，某些分析未区分良、恶性肿瘤及是否行胆囊切除，纳入亚组分析的原始研究少，一定程度上影响结果的可靠性;(3)Meta分析结果显示研究间的异质性较大，虽然异质性较大时采用随机效应模型结果，但仍然可能对结果有一定影响。

本研究应用Meta分析的方法，对胆囊结石病史与小肠肿瘤的关系进行系统分析，结果认为胆囊结石病史可能增加小肠肿瘤患病风险，这种风险对良、恶性肿瘤的影响无差别，并且胆囊结石患者无论是否行胆囊切除，小肠肿瘤患病风险均增加。

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Relationship between history of gallstone disease and small intestinal neoplasms:a Meta-analysis

ChenLanfang1,HuZhen1,ZhouLiang2,ChenWensheng1△

(1.InstituteofGastroenterology,SouthwestHospital,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China;2.DepamentofHealthStatistics,CollegeofMilitaryPreventiveMedicine,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between history of gallstone disease and risk of small intestinal neoplasms.MethodsLiterature databases of PubMed,EMBASE,Web of Science,and CBM,etc.were searched for all relevant studies up to April 2015.After selecting literatures according to inclusion and exclusion criteria,data were extracted,and Stata 11.0 software was used for Meta-analysis.ResultsThere were 8 studies including 4 cohort studies with 831 209 population and 4 case-control studies with 105 591 participants,met the inclusion criteria.Meta-analysis showed that,history of gallstone disease might increase risk of small intestinal neoplasms (OR=2.25,95%CI:1.44-3.52,P=0.000).Subgroup analysis according to the type of tumour showed,risk increased not only in small intestinal adenocarcinomas(OR=2.11,95%CI:1.18-3.78,P=0.011),but also in small intestinal carcinoid tumours(OR=2.00,95%CI:1.40-2.85,P=0.000).Subgroup analysis on the basis of whether gallstone patients have cholecystectomy showed,risk of small intestinal neoplasms all increased in gallstone patients without cholecystectomy(OR=1.30,95%CI:1.12-1.52,P=0.001),and in gallstone patients with cholecystectomy(OR=2.25,95%CI:1.38-3.68,P=0.001).ConclusionHistory of gallstone disease may increase risk of small intestinal neoplasms.

Meta-analysis；gallstone disease;cholecystectomy;small intestinal neoplasms

陈兰芳(1989-)，医师，硕士，主要从事胆汁淤积相关疾病研究。

,E-mail:wenshengchen@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.019

R574.5

A

1671-8348(2016)25-3514-06

2016-03-22

2016-05-15)