药物与强化生活方式治疗糖尿病前期疗效的Meta分析

李　琼，李雨露，胡乾配，高梦涵，贾矞雯，谢　波，李一梅

(重庆医科大学附属永川医院急诊医学科　402160)



·循证医学·

药物与强化生活方式治疗糖尿病前期疗效的Meta分析

李琼，李雨露，胡乾配，高梦涵，贾矞雯，谢波，李一梅△

(重庆医科大学附属永川医院急诊医学科402160)

目的通过系统评价的方法，研究药物对比强化生活方式治疗糖尿病前期(PD)人群的疗效。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、OVID、Elsevier、CBM、知网(CNKI)、维普(VIP)、万方等数据库，检索时间均从建库至2015年5月；进一步探究纳入文献的参考文献和相关综述。运用Cochrane提供的系统评价方法，筛选出有关药物(试验组)和强化生活方式(对照组)治疗PD人群的中英文随机对照试验(RCT)，提取相关文献的研究结果，并对其进行质量评价。运用RevMan5.3软件对所提取的研究结果进行Meta分析。对比两组中糖尿病(DM)发生率、PD转正率、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血脂[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)]、血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)] 和体质量指数(BMI)等指标的变化。结果共纳入16篇文献。本研究中Meta分析结果显示，与对照组相比，试验组DM发生率更低(RR=0.59,95%CI:0.36～0.99,P=0.05)，且PD转正率更高(RR=2.25,95%CI:1.32～3.83,P<0.01)；且在降低FPG和2hPG、血脂(TG、TC)、血压(SBP)和改善BMI方面，试验组均优于对照组 (FPG:MD=0.50,95%CI:0.35～0.66,P<0.01；2hPG:MD=1.16,95%CI:0.94～1.38,P<0.01；TG:MD=0.32,95%CI:0.20～0.44,P<0.01；TC:MD=0.14,95%CI:0.06～0.21,P<0.01；SBP：MD=2.74,95%CI:0.87～4.61,P<0.01；BMI:MD=0.49,95%CI:0.21～0.77,P<0.01)；两组DBP比较，差异无统计学意义(MD=-0.45,95%CI:-2.43～1.53,P>0.05)。结论对PD人群而言，早期使用药物干预可有效控制其血糖及相关指标，更利于预防和延缓糖尿病的发生。

糖尿病前期；Meta分析；药物干预；强化生活方式干预

糖尿病前期(pre-diabetes，PD)是介于正常血糖与糖尿病(DM)之间的一种糖代谢异常状态[1]。目前研究结果表明，处于PD的人群发生2型糖尿病(T2DM)的风险正逐年增加，故早期对PD人群进行干预可有效控制T2DM的发生率[2]。对于PD人群的干预，国内外糖尿病指南及临床实践中多以强化生活方式干预或(和)小剂量药物治疗为主[3]。有研究证明，强化生活方式联合药物干预与二者单独干预相比，并不能获得更多的利益[4]。而单独采用药物或强化生活方式干预时，各研究间疗效并不一致，结论尚无统一定论。因此，本文使用Meta分析方法来评价两种不同干预方式对PD人群的治疗效果，以期获得一种预防或延缓T2DM的有效方式。

1　资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1文献纳入标准

1.1.1.1研究设计纳入所有涉及药物和强化生活方式治疗PD人群的随机对照试验(RCT)，无论该文献是否发表，有无分配隐藏及使用盲法。研究文献为全文文献，语种为中、英文，时间不限。

1.1.1.2研究对象PD人群包括：糖耐量减低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和联合糖耐量异常(CGI)。诊断符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(ADA)推荐的诊断标准[1,5]；其性别、年龄、民族和患病时间等方面不受限制。

1.1.1.3干预措施试验组PD人群给予口服药物干预(二甲双胍、阿卡波糖、罗格列酮等所有降糖药物)，在治疗期间，根据患者的血糖来调整药物剂量。对照组PD人群予以强化生活方式干预(包括饮食和运动的个体化生活方式干预，干预期间进行不定期的上门随访或/和电话咨询的个体指导和督导)[5]；疗程大于或等于3个月。

1.1.1.4结局指标主要结局指标：DM发生率、PD转正率。次要结局指标：血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)]、血脂[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)]、血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)] 和体质量指数(BMI)。结局指标测量时间为治疗结束时。

1.1.2文献排除标准(1)动物实验；(2)非RCT，即试验为交叉对照或无对照的试验等；(3)研究对象除PD外，还合并能够影响结局指标的其他严重疾病；(4)未提供相关结局指标；(5)数据获取不全；(6)存在其他无法比较的混杂因素。

1.2文献检索策略计算机检索PubMed、Cochrane Library、OVID、Elsevier、CBM、知网(CNKI)、维普(VIP)、万方等数据库，检索年限从建库起至2015年5月；进一步研究纳入文献的参考文献和相关综述。中文检索词包括：糖尿病前期、糖耐量异常、空腹血糖受损、药物、降糖药、二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、阿卡波糖、卡博平、拜糖苹、拜糖平、α糖苷酶抑制剂、强化生活方式、生活行为干预、饮食加运动、糖尿病饮食运动等；英文检索词包括：impaired fasting glucose,IFG,impaired glucose tolerance,IGT,pre-diabetes,acarbose,metformin,rosiglitazone,intensive lifestyle,diet and exercise intervention等。

1.3资料提取提取资料由2名研究人员独立进行，若存在争议，对争议部分采用小组讨论来解决。提取的资料内容有：纳入研究的基本信息、研究方法及可能存在的偏倚、研究对象的特征、干预措施、结局指标、研究结果和其他需要收集的信息等。如资料不全则与原文作者联系。如果一篇文献中涉及多组RCT，则只提取与本次研究相关的数据。若一个研究中存在多个具有可比性的RCT，应分别提取相应数据。若结局指标的单位不同，则将其换算为相同单位，以便进行评价。

1.4偏倚风险评价偏倚风险评价亦由2名研究人员独立进行，评估工具由Cochrane协作网提供[6]，评价标准如下：(1)随机分配方法是否正确；(2)分配方案隐藏是否完善；(3)是否采用盲法；(4)结果数据是否完整；(5)有无选择性报告；(6)有无其他来源的偏倚。每项评价标准均按“是”(低风险)、“否”(高风险)和“不清楚”(风险不确定)来划分。

1.5统计学处理根据系统评价手册，整理合并提取的数据，再使用RevMan5.3软件进行Meta分析。使用I2检验作为纳入研究的异质性分析。P≥0.1，I2≤50%时，各研究间无异质性，此时运用固定效应模型进行分析。P<0.1，I2>50%时，各研究间有异质性，此时先分析异质性来源。若通过敏感性分析或亚组分析能消除异质性，则选用固定效应模型；若异质性仍存在，则选用随机效应模型。用均数差(MD)来表示数值变量，用相对危险度(RR)来表示二分类变量，采用95%CI为可信区间,以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1文献检索共检索出中文文献467篇，英文文献1 595篇。其中有779篇文献重复，84篇文献不符合纳入标准，1篇文献因数据不全而不予纳入。经阅读全文并复筛后最终纳入16篇符合要求的文献[7-22]，其中包含13篇中文和3篇英文。图1所示为文献的筛选流程，纳入研究的基本信息见表1。

图1　　文献筛选流程图

纳入文献病例数试验组对照组随访时间(月)干预措施试验组对照组结局指标Higgins等[6]1073107936二甲双胍850mg,bid生活方式干预⑥⑦Page等[7]6146格列齐特40mg,bid生活方式干预①②⑤⑥⑦⑧⑨Ramachandran等[9]13313330二甲双胍250～500mg,bid生活方式干预③杨文英等[10]886036阿卡波糖50mg,tid生活方式干预①②③④⑤⑥⑦⑧⑨杨文英等[10]886036二甲双胍250mg,tid生活方式干预①②③④⑤⑥⑦⑧⑨方懿珊等[11]504060阿卡波糖25～50mg,tid生活方式干预①②③④⑤⑥⑦⑧⑨方懿珊等[11]484060二甲双胍125～250mg,tid生活方式干预①②③④⑤⑥⑦⑧⑨柴杰等[12]20203二甲双胍250mg,tid生活方式干预①②⑤⑥⑦徐小华等[13]30234罗格列酮4mg,qd生活方式干预①⑨杨娥等[15]282812二甲双胍250mg,tid生活方式干预①②⑤

续表1　　纳入研究的基本信息

①：FPG；②：2hPG；③：DM发生率；④：PD转正率；⑤：BMI；⑥：SBP；⑦：DBP；⑧：TC；⑨：TG。

2.2纳入文献的偏倚风险评估所纳入的文献中，基线基本一致，结果报告完整，未发现选择性报告偏倚。在随机方法的使用方面，3篇文献[11,17-18]描述了该研究的具体随机方法(均使用随机数字法)，2篇文献[14,22]未提及是否采用随机分配，1篇文献[10]随机方法有误(按区域分配)。在分配隐藏方面，仅2篇文献[8-9]提及。在盲法的使用方面，有3篇文献[7,8,20]采用双盲，1篇文献采用三盲[11]。其余文献对于具体随机方法、分配隐藏方案及是否采用盲法均未提及，故以“不清楚”来划分。因此，所有纳入文献的偏倚风险评定为：文献[10]因随机方法有误而评定为C级，其余文献为B级。

2.3Meta分析结果

2.3.1DM发生率及PD转正率7篇文献[8-11,17-18,22]共9个RCT报道了DM发生率，5篇文献[9-11,17,22]包含7个RCT报道了PD转正率。结果显示，两研究均存在异质性[DM发生率：P<0.01，I2=76%；PD转正率：P=0.002，I2=72%]，而采用敏感性分析并不能消除统计学异质性，因此采用随机效应模型来进行Meta分析。结果显示，试验组DM发生率低于对照组(RR=0.59,95%CI:0.36～0.99,P=0.05),见图2；PD转正率优于对照组(RR=2.25,95%CI:1.32～3.83,P=0.003)，见图3。

2.3.2血糖的疗效共有13篇文献[7,10-21]包含17个RCT报道了药物和强化生活方式两种不同方式干预前后FPG的变化。研究间有异质性(P<0.01，I2=96%)，经敏感性处理，仍不能消除异质性，因此采用随机效应模型来进行Meta分析。结果显示，同对照组相比，试验组在降低FPG水平方面更有优势，差异有统计学意义(MD=0.50,95%CI:0.35～0.66,P<0.01)，见图4。11篇文献[10-12,14-21]共15个RCT报道了经药物和强化生活方式两种不同方式干预后2hPG水平的变化。研究间存在异质性 (P<0.01，I2=92%)，采用敏感性分析同样不能消除异质性，因此使用随机效应模型进行分析。结果显示，在降低2hPG水平方面，试验组较对照组更有优势(MD=1.16,95%CI：0.94～1.38,P<0.01)，见图5。

2.3.3BMI10篇文献[7,10-12,14-15,17-20]共13个RCT报道了治疗前后BMI的变化。研究间有异质性(P<0.01，I2=87%)，经敏感性处理后仍不能消除异质性，使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在改善PD人群BMI方面，试验组较对照组有优势(MD=0.49,95%CI:0.21～0.77,P<0.01)，见表2。

图2　　药物与强化生活方式干预PD人群DM发生率的森林图

图3　　药物与强化生活方式干预PD人群PD转正率的森林图

图4　　药物与强化生活方式干预降低PD人群FPG的森林图

指标纳入文献纳入研究发生人数试验组对照组模型分析结果MD(95%CI)PBMI1013595537随机效应模型0.49(0.21～0.77)<0.01TG913637540固定效应模型0.32(0.20～0.44)<0.01TC913536463固定效应模型0.14(0.06～0.21)<0.01SBP81015441487随机效应模型2.74(0.87～4.61)<0.01DBP7914971440固定效应模型-0.45(-2.43～1.53)>0.05

2.3.4血脂在调节PD人群的血脂方面，9篇文献[10-11,13-14,16-18,20-21]共13个RCT报道了TG的变化，9篇文献[7,10-11,14,16-18,20-21]共13个RCT报道了TC的变化。报道TC的研究间存在异质性(P<0.01，I2=68%)，但经敏感性分析处理排除2个RCT后，两研究不存在异质性(TG:P=0.16，I2=28%;TC:P=0.07，I2=42%)，因此采用固定效应模型分别进行Meta分析。结果表明，在调节患者TG、TC方面，试验组均优于对照组，差异有统计学意义(TG:MD=0.32,95%CI:0.20～0.44,P<0.01;TC:MD=0.14,95%CI:0.06～0.21,P<0.01)，见表2。

2.3.5血压在控制血压方面，8篇文献[7-8,10-12,17-19]共10个RCT报道了药物和强化生活方式干预前后SBP的变化，有7篇文献[7-8,10-12,18-19]包含9个RCT报道了干预前后DBP的变化。两研究均存在异质性(SBP:P<0.01，I2=96%;DBP:P<0.01，I2=99%)。分别使用敏感性分析，均不能使异质性消除，故使用随机效应模型分析。结果显示，试验组在控制SBP方面更有优势，差异有统计学意义(MD=2.74,95%CI:0.87～4.61,P=0.004)，见表2；而在降低DBP方面，差异无统计学意义(MD=-0.45,95%CI：-2.43～1.53,P=0.66)，见表2。

图5　　药物与强化生活方式干预降低PD人群2hPG的森林图

3　讨　　论

DM发病率、致残率逐日上升，越来越为人们所关注，而PD人群是发展为DM的潜在高危人群。早期干预PD人群，控制并降低DM微血管和大血管并发症，其意义重大[23-24]。多年来，国内外关于PD人群应该接受药物治疗还是强化生活方式干预的研究从未间断，各研究间结论不一，尚无统一定论。

本研究主要从DM发生率、PD转正率和血糖、血脂、血压、BMI等影响DM发生、发展的高危因素的控制出发，来比较药物与强化生活方式对PD人群的干预效果。结果显示，药物治疗在降低DM发生率、血糖(FPG、2hPG)、血脂(TG、TC)、SBP、BMI和提高PD转正率等方面均较强化生活方式干预有优势。

本研究表明，早期药物干预PD人群的疗效较强化生活方式更佳。而在国外研究中，药物和强化生活方式疗效无明显差异，药物联合强化生活方式治疗与二者单独干预相比，亦不能获得更多预防T2DM的益处[3,9,25]。考虑服用药物治疗的PD人群受生活常识或外界宣传等因素影响，可能合并有部分饮食或运动等生活方式的改变。且能早期发现的PD人群多是对健康状况较为关注的人群，他们对该病的了解相对较多，故各研究中试验组的干预措施不能得到绝对保证。且由于强化生活方式不易长期坚持，所以对于无特殊禁忌的PD患者，早期药物干预可能是更合适的选择。

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Efficacy of medication versus intensive lifestyle intervention in people with pre-diabetes:a Meta analysis

LiQiong,LiYulu,HuQianpei,GaoMenghan,JiaYuwen,XieBo,LiYimei△

(DepartmentofEmergency,YongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy of medication versus intensive lifestyle (ILS) interventions in treating pre-diabetes(PD).MethodsThe PubMed,Cochrane library,OVID,Elsevier,CBM,CNKI,VIP,and Wan-fang databases were searched up to May 2015 to collect the English and Chinese literature about randomized controlled trials (RCTs) of medication (experimental group) versus ILS (control group) in PD.Relevant reviews,conference of the included literature were retrieved manually.The reviewers screened the literature,extracted the data and assessed the quality according to the method of Cochrane systematic review,and conducted Meta-analysis with RevMan5.3 software.Compared the incidence of diabetes,the control rate of PD,fasting plasma glucose (FPG),2-hour postprandial glucose(2hPG),lipid[triglycerides(TG),total cholesterol (TC)],blood pressure[systolic blood pressure (SBP),diastolic blood pressure (DBP)] and body mass index (BMI) between the experimental group and the control group.ResultsA total of 16 papers were included.Meta analysis showed that the experimental group led to better efficacy in the incidence of diabetes than the control group(RR=0.59,95%CI:0.36-0.99,P=0.05),the same as the control rate of PD(RR=2.25,95%CI:1.32-3.83,P<0.01).The experimental group led to greater reduction in FPG,2hPG,TG,TC,SBP and BMI compared to the control group(FPG:MD=0.50,95%CI:0.35-0.66,P<0.01;2hPG:MD=1.16,95%CI:0.94-1.38,P<0.01;TG:MD=0.32,95%CI:0.20-0.44,P<0.01;TC:MD=0.14,95%CI:0.06-0.21,P<0.01;SBP:MD=2.74,95%CI:0.87-4.61,P<0.01;BMI:MD=0.49,95%CI:0.21-0.77,P<0.01).There was no statistical difference in DBP between two groups[MD=-0.45,95%CI:-2.43-1.53,P>0.05).ConclusionIt is suggested that early medication interventions is more effective in reducing blood sugar and relevant indicators,which may be a useful tool in preventing diabetes development from PD than ILS.

prediabetic state；Meta-analysis;medication intervention;intensive lifestyle intervention

李琼(1989-)，住院医师，硕士，主要从事糖尿病等内科疾病的研究。

，E-mail:973808699@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.018

R587.1

A

1671-8348(2016)25-3508-06

2016-04-10

2016-06-06)