宫颈鳞状细胞癌组织uPA、VEGF、Ki-67的表达在预测新辅助化疗远期疗效中的作用

邓　丽　梁青松　邓琳琳

(中国石油大学，山东　青岛　266580)



宫颈鳞状细胞癌组织uPA、VEGF、Ki-67的表达在预测新辅助化疗远期疗效中的作用

邓丽梁青松1邓琳琳1

(中国石油大学，山东青岛266580)

目的探讨老年原发性宫颈鳞状细胞癌患者新辅助化疗前后主要肿瘤标志物尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤细胞增殖指数(Ki-67)的表达变化与远期疗效的关系。方法选取ⅠB2～ⅡB期原发性老年宫颈鳞状细胞癌患者32例，分别于新辅助化疗前和2个疗程结束当日采用免疫组织化学SP法检测主要肿瘤标志物的表达情况；跟踪随访10～18个月，记录患者预后情况。结果新辅助化疗两个疗程后，uPA、VEGF、Ki-67的阳性表达率明显低于化疗前(P<0.05)。化疗前uPA、VEGF为阴性的患者治疗有效率明显高于uPA、VEGF阳性患者(P<0.05)；化疗前Ki-67为阳性的患者治疗有效率明显高于Ki-67阴性患者(P<0.05)。结论uPA、VEGF、Ki-67表达反映老年宫颈鳞状细胞癌新辅助化疗疗效的敏感性较佳，化疗前uPA、VEGF阴性、Ki-67阳性的患者可获得较好的远期预后效果。

宫颈癌；新辅助化疗；肿瘤标志物

宫颈癌多发于绝经后的中老年女性，为生殖系统高发肿瘤，主要组织学类型为鳞状细胞癌。新辅助化疗为宫颈癌的主流治疗方案，但并非适用于所有宫颈癌患者，部分患者对化疗敏感性差，不仅影响了疗效还耽误了最佳治疗时机〔1〕。本次研究通过检测新辅助化疗前和2个疗程结束时病变组织中主要肿瘤标志物尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤细胞增殖指数(Ki-67)的表达情况，分析上述肿瘤标志物与远期疗效的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年2月至2014年4月西安医学院第二附属医院收治的老年原发性宫颈鳞状细胞癌患者32例。筛选标准：①年龄≥60岁，自愿参与本次研究，签署知情同意书；②初次治疗，经病理学确诊；③由两名医师行盆腔检查，确定国际妇产科联合会(FIGO)分期为ⅠB2～ⅡB期；④肝功能和凝血功能正常，血小板计数≥100×109/L，白细胞计数≥4×109/L；⑤排除有化疗禁忌证、恶性肿瘤病史的患者。入选患者年龄60～73〔平均(65.93±6.28)〕岁；FIGO分期ⅠB2期7例、ⅡA2期3例、ⅡB期22例；组织学分级G1级2例、G2级17例、G3级13例。

1.2方法

1.2.1治疗方案患者均接受两个疗程紫杉醇+奈达铂(TP)方案的新辅助化疗，第1天，给予紫杉醇脂质体均量160 mg/m2；第2～3天给予奈达铂均量80 mg/m2。间隔3 w行下一个疗程，疗程结束后间隔3 w行子宫切除和盆腔淋巴结清扫术。

1.2.2免疫组化检测分别于新辅助化疗前和2个疗程结束当日行子宫颈组织活检，采用链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶(SP)免疫组化法检测肿瘤组织中uPA、VEGF、Ki-67的表达情况。阴性对照采用磷酸盐缓冲液(PBS)替代一抗，阳性对照采用已知的阳性切片。试剂盒和一抗均购于上海广锐生物科技有限公司。细胞质中有棕黄色颗粒为uPA和VEGF的染色阳性信号，细胞核中有棕黄色颗粒为Ki-67阳性信号。在光学显微镜下随机选取10个视野进行阳性细胞计数，计算肿瘤细胞中阳性细胞比例。阴性为uPA、VEGF、Ki-67阳性细胞比例≥10%，阳性为<10%。

1.2.3随访采用电话结合门诊随访方式进行为期10～18个月随访，均完成随访，随访期间无死亡病例。疗效评估标准依据国际抗癌联盟制定的疗效判断标准，完全缓解：肉眼观察可发现肿瘤病灶完全消失，无新病灶；部分缓解：肿瘤体积缩小≥50%，无新病灶；稳定：肿瘤体积缩小<50%，无新病灶；进展：肿瘤体积未出现缩小或出现新病灶。完全缓解和部分缓解为治疗有效。

1.3统计学方法应用SPSS19.0软件行χ2检验。

2　结　果

2.1宫颈鳞状细胞中主要肿瘤标志物的表达新辅助化疗前，uPA、VEGF、Ki-67的阳性表达率分别为75.00%、68.75%、87.50%。治疗两个疗程结束后，uPA、VEGF、Ki-67的阳性表达率分别为12.50%、15.63%、6.25%，明显低于化疗前(P<0.05)。见图1～图3。

2.2远期疗效情况随访的10～18个月内，本次研究患者均未死亡，其中病情完全缓解3例(9.37%)，部分缓解22例(68.75%)，稳定6例(18.75%)，进展1例(3.13%)，总治疗有效率为78.12%。

2.3主要肿瘤标志物的表达与远期疗效的关系表1可见，

图1　化疗前后宫颈鳞癌组织uPA表达(DAB，×400)

图2　化疗前后宫颈鳞癌组织VEGF表达(DAB，×400)

图3　化疗前后宫颈鳞癌组织Ki-67表达(DAB，×400)

指标n有效无效χ2值P值uPA2417710.6810.018VEGF221666.9600.032Ki-672824411.7620.015

化疗前uPA、VEGF阴性的患者远期预后明显优于uPA、VEGF阳性患者(P<0.05)；化疗前Ki-67阳性的患者远期预后明显优于Ki-67阴性患者(P<0.05)。

3　讨　论

宫颈癌患者在接受新辅助化疗后再行手术治疗，术后盆腔淋巴结转移、血管间隙受侵等不良事件的相关病理因素明显减少〔2〕。本次研究再次证实了新辅助化疗良好的治疗效果。然而，该治疗方案并非对所有的宫颈癌患者均有理想的治疗效果，对新辅助化疗无效的宫颈癌患者，若接受化疗会延误最佳治疗时机，提升了不良预后的风险。Ki-67为目前国内外研究最多且最具有应用价值的肿瘤标记物之一。在预测肿瘤患者化疗反应方面，化疗后病灶组织标本中Ki-67的表达水平具有重要意义〔3〕。但对于宫颈癌患者新辅助化疗后该指标的研究结论仍存在争议〔4〕。本次研究中患者接受两个疗程新辅助化疗后，宫颈鳞癌中的Ki-67表达水平明显下降，同时化疗前Ki-67阳性的患者新辅助化疗敏感性更佳。VEGF是一种重要的血管生成因子，能够刺激血管生成和内皮细胞增殖，使得肿瘤生长表现出不可调控性。同时由于新生血管通透性增加和结构不完整，增宽了细胞间隙，为癌细胞通过细胞间隙进入循环系统提供了便利条件，更易发生癌细胞远处转移。研究显示，VEGF与肿瘤组织复发和转移有明显相关性〔5〕。uPA是由癌细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶，活性uPA在肿瘤组织中会特异性激活纤溶酶原向纤溶酶的转化，纤溶酶可对肿瘤细胞外的基质及基底膜成分起到明显的降解作用，最终引发肿瘤细胞的侵袭和转移。研究显示，宫颈癌的侵袭性转移与uPA的表达有明显相关性，分化程度差的宫颈癌uPA的分泌量提升，导致局部侵袭性更强，脱离原发病灶向远处转移的发生率更高〔6〕。本次研究说明新辅助化疗能够有效下调uPA、VEGF的表达，抑制宫颈癌病情的发展，具有较好的治疗效果。

1宋红林,黄清华,李力,等.新辅助化疗在宫颈癌治疗中的疗效分析〔J〕.中国肿瘤临床,2010;37(24):1471-5.

2李月红,张丽芬,周秀敏,等.老年宫颈癌210例〔J〕.中国老年学杂志,2014;34(9):2573-4.

3崔洁,宋丽萍,赵红,等.周剂量顺铂和奈达铂同步放疗治疗中晚期宫颈癌72例临床分析〔J〕.北华大学学报(自然科学版),2014;15(3):358-61.

4宋云红.老年宫颈癌与中青年宫颈癌的临床及病理特点对比〔J〕.中国老年学杂志,2013;33(22):5600-1.

5宋士刚,邢丽娜.VEGF反义核酸联合放射治疗对裸鼠移植瘤宫颈癌的作用〔J〕.哈尔滨医科大学学报,2009;43(1):41-4.

6孙峰瑞,孙冬霞,时志民.等.宫颈癌组织中Survivin、uPA的表达及意义〔J〕.山东医药,2012;52(35):44-6.

〔2015-11-25修回〕

(编辑袁左鸣)

山东省自然科学基金资助项目(2014CM136)

邓丽(1977-)，女，主治医师，主要从事肿瘤治疗及辅助教学研究。

R73

A

1005-9202(2016)18-4506-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.050

1南充市中心医院