孟鲁司特钠对变应性鼻炎患者血清IL-6及IL-12含量的影响

柴若楠　孙冬雪　宁可　谢华　林小平　刘静

孟鲁司特钠对变应性鼻炎患者血清IL-6及IL-12含量的影响

柴若楠1孙冬雪1宁可1谢华1林小平1刘静1

目的观察孟鲁司特钠对变应性鼻炎患者血清白介素6及12的影响，以探讨其作用机制。方法确诊的变应性鼻炎患者100例，分为常规治疗组及常规治疗加孟鲁司特钠治疗组，每组各50例；另设健康对照组50例。治疗前后分别收集研究对象外周血及鼻腔分泌物，ELISA法测定IL-6、IL-12含量，进行治疗前后及组间比较。结果孟鲁司特钠治疗组患者临床症状显著减轻（P＜0.01），血清IL-6明显降低（P＜0.01），IL-12显著升高（P＜0.01），呈负相关关系。结论孟鲁司特钠治疗AR的机制可能是通过降低IL-6并升高IL-12水平而实现的，它们在AR发病机制中有重要作用。

变应性鼻炎；白介素；孟鲁司特钠；疗效；机制

变应性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）又被称之为过敏性鼻炎，是我科常见病之一，国内目前发病率大概为25%～35%之间。变应性鼻炎的发病机制尚未完全阐明，前沿报道多认为是一种由变应原激发，由IgE介导的鼻黏膜慢性炎性反应［1］。白细胞介素（IL）-6和白细胞介素（IL）12是一种Th2型细胞因子，它们可以促使CD4+Th细胞向Th1型细胞分化，从而抑制Th2型细胞的产生和SIgE的生成，可以阻止嗜酸性粒细胞（EOS）的浸润和凝集，并使其凋亡，在各个环节对变应性鼻炎的发病起到一定的调节作用［2，3］。免疫学研究表明，T细胞系列中的Th细胞及其分泌的细胞因子失衡在变应性鼻炎的发病中起重要作用［4］。本研究通过观察孟鲁司特钠对变应性鼻炎患者血清白介素6、12的影响，为临床应用提供理论依据。

材料与方法

1一般资料

选取2015年1月～2015年4月在我科就诊的患者，其中变应性鼻炎患者100例，男48例，女52例，年龄18～55岁，中位年龄36.5岁，分为50例鼻炎常规用药组和50例加用孟鲁司特钠组。所有患者符合2009年武夷山会议AR的诊断标准［5］。均处于症状持续期，且在2周内未使用激素、抗组胺药物。均排除急性、慢性鼻腔感染性疾病、萎缩性鼻炎、鼻中隔偏曲、以及其他免疫性疾病，且皮肤点刺试验（skin prick tests，SPT）和特异性IgE（specific IgE，sIgE）的结果均为阳性。健康对照组为我院体检中心中各项指标均为正常的健康人，并且没有AR症状者。患者总数为50例，其中男22例，女28例，年龄19～59岁，中位年龄40.3岁，sIgE和SPT的结果均为阴性，并排除心、肝、肾，肿瘤等全身性疾病。

2药品与试剂

孟鲁司特钠片（商品名：顺尔宁），成人1次10mg，1日1次。IL-6多克隆抗体由美国加州Santa Cruz Biotech公司生产。IL-12单克隆抗体由美国Santa Cruz Biotech公司生产，ELISA试剂盒由武汉博士德生物工程公司生产。

3血清学检查

血清sIgE检测使用欧盟（德国）公司定量过敏原筛查检测系统。应用ELISA方法检测患者血清中IL-6、IL-12的水平表达。

4统计学方法

采用SPSS 18.0软件系统统计，数据采用Excel软件输入，两样本之间的比较采用t检验，样本间比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1三组血清中白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12的水平比较

血清中白细胞介素IL-6、白细胞介素IL-12水平，孟鲁司特钠组均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；变应性鼻炎组组与孟鲁司特钠组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；变应性鼻炎组高于健康对照组（P＜0.05），表1。

表1　三组血清中白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12水平比较（s）ng/L

表1　三组血清中白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12水平比较（s）ng/L

△与孟鲁司特钠组比较P＜0.05，*与健康对照组比较P＜0.05。

组别例数IL-6 AR组孟鲁司特钠组健康对照组50 50 50 15.17±9.47*△12.96±9.33*6.86±2.47 IL-12 21.75±17.72*△19.62±14.48*6.69±4.82

2两组变应性鼻炎患者鼻部症状评分（VAS）

变应性鼻炎组的症状与健康对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；孟鲁司特钠组的症状与AR对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），表2。

表2　两组变应性鼻炎患者鼻部症状评分（VAS）（s）分

表2　两组变应性鼻炎患者鼻部症状评分（VAS）（s）分

与AR组比较，**P＜0.05，与健康组比较，△△P＜0.01。

项目喷嚏鼻塞变应性鼻炎组孟鲁司特钠组健康对照组2.232±1.338△△1.204±0.366**0.000±0.000 2.827±0.284△△1.163±0.377**0.000±0.000流涕2.068±0.272△△1.205±0.445**0.000±0.000鼻痒2.378±0.261△△1.261±0.229**0.010±0.032

3白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）12在三组鼻分泌物中表达水平比较

变应性鼻炎组及孟鲁司特钠组白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12鼻分泌物中表达水平均较健康对照组且明显升高（P＜0.05）；变应性鼻炎组白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12表达水平较孟鲁司特钠组明显升高（P＜0.05），表3。

表3　白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）12在三组鼻分泌物中表达水平比较（s）ng/L

表3　白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）12在三组鼻分泌物中表达水平比较（s）ng/L

与健康对照组比较*P＜0.05，与孟鲁司特钠组比较△P＜0.05

组别例数IL-6变应性鼻炎组孟鲁司特钠组健康对照组50 50 50 0.63±3.17*△5.57±4.53*2.33±1.05 IL-12 9.55±8.02*△7.12±5.38*2.48±1.23

4药物治疗后症状总积分

血清白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12的变化与正常组相比，孟鲁司特钠组及变应性鼻炎组鼻分泌物中白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12的水平表达均高于健康对照组且明显升高（P＜0.05）；变应性鼻炎组白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12水平表达较孟鲁司特钠组明显升高（P＜0.05），表4。

表4　药物治疗后症状总积分血清白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12的变化（s）ng/L

表4　药物治疗后症状总积分血清白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12的变化（s）ng/L

与健康对照组比较，△△P＜0.01；与AR组比较，**P＜0.05。

组别例数症状总积分AR组孟鲁司特钠组健康对照组50 50 50 6.175±0.483△△3.228±1.617**0.168±0.045 IL-6 68.235±0.542△△38.527±1.065**33.295±1.159 IL-12 9.872±1.514△△15.145±1.598**17.188±1.487

5白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12相关性r=0.857，P=0.000，（采用Person秩相关检验），说明此两项指标呈负相关关系。

讨论

AR是一种全球常见性疾病［6］。目前的研究发现AR的发病机制涉及多系列炎症细胞，如：肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和众多的黏附分子、趋化因子、细胞因子、转录调节因子和多种炎症介质，此外还与神经调解、遗传学等因素相关，具体机制尚未完全阐明［7］。孟鲁司特钠可以抑制肌醇磷酸酯代谢，对细胞内Ca2+的释放和细胞外Ca2+的内流均具有抑制作用；同时也可阻滞磷酸二酯酶活性和花生四烯酸的释放，使环化腺甘酸（c-AMP）的水平增加，在体外具有松弛平滑肌的作用，临床疗效确切。本研究表明孟鲁司特钠治疗后能降低变应性鼻炎（AR）患者血清白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12水平，从而，抑制IgE的合成与分泌，减少炎性介质的活化和浸润［8］。

孟鲁司特钠干预后能显著改善AR患者的鼻炎症状，结果与文献报道基本一致［9］。变应性鼻炎的主要病理特征是以嗜酸细胞浸润为主的鼻黏膜慢性炎症性疾病［10］。大量研究显示，嗜酸细胞在机体炎症部位聚集时可出现一种自动放大效应，这种效应能够活化机体中其他结构性细胞及白细胞，使这些细胞能更好地释放出更多的细胞因子、炎症介质、趋化因子等物质，使得机体的炎症反应进一步加重［11］，表现为Th2细胞分泌的IL-6、IL-12和TGF-β等增加，Th1细胞分泌的IL012和IFN-γ/TNF-β等减少，对过敏反应的负调节作用减低，对诱导炎症发生［12］。

白细胞介素（IL）-12主要是由巨噬细胞和单核细胞分泌，它能够抑制Th2型细胞哦产生和特异性IgE合成，并诱导CD4+Th细胞向Th1型细胞分化，进而能够平衡Th2型细胞的功能性亢进，，从而进一步抑制嗜酸细胞的浸润和聚集以及诱导细胞凋亡［13］，白细胞介素（IL）-12在Th细胞亚群的分化中起着至关重要的作用［14］，它可有效的抑制Th细胞向Th2细胞亚群的分化，是抗呼吸道变态反应性疾病的关键因素［15］，并可直接抑制多种Th2型细胞因子如IL-10、IL-6、IL-6、IL-12等生成，被认为是促使T辅助细胞向Th1分化的始动因素［16］。

白细胞介素（IL）-6是一种非常强大的前炎症细胞因子，它可以刺激多种细胞产生IL-8、IL-4、金属蛋白酶-1、GM-CSF等大量细胞、趋化因子产生协同炎症反应导致组织器官的炎性损伤［17］。白细胞介素（IL）-6能使大量的IgE与肥大细胞所表达的IgE受体结合，使肥大细胞脱颗粒，从而释放出与炎性反应相关的所有介质，使得黏膜出现水肿，黏液的分泌增多［18］。由于白细胞介素（IL）-6的这些特殊特性，它一直被认为与变应性鼻炎患者的I型变态反应密切相关。

本研究通过检测AR患者各组血清白细胞介素（IL）-6、白细胞介素（IL）-12水平变化，发现服用孟鲁司特钠后，白细胞介素IL-6水平较变应性鼻炎组明显下降，白细胞介素IL-12水平较变应性鼻炎组明显升高，有显著统计学差异。提示孟鲁司特钠可能对变应性鼻炎的症状产生疗效。

本次研究还提示，随着血清白细胞介素（IL）-6水平的降低，白细胞介素（IL）-12水平则呈缓缓升高趋势，两者存在显著的负相关，但是孟鲁司特钠治疗变应性鼻炎的机制可能相对复杂，此次研究仅仅可能是其复杂机制的其中一面，具体机制尚待进一步研究和探索。

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（收稿：2016-02-05修回：2016-07-07）

Effect of Montelukast sodium on levels of IL-6 and IL-12 in serum and nasal secretion of patients with allergic rhinitis

CHAI Ruonan，SUN Dongxue，NING Ke，XIE Hua，LIN Xiaoping，LIU Jing
Respiratory-Allergy Condition Diagnosis and Treatment Centre of PLA，Shenyang，110016，China

Objective To investigate the effects of Montelukast sodium on levels of IL-6 and IL-12 in serum and nasal secretion of patients with allergic rhinitis（AR）based on a clinical trial.Methods Included in this study were 100 AR patients randomly divided into 2 groups，with cases in one group being treated by routine therapy（RTG）and those in another group being treated by a combined way with routine therapy and Montelukast sodium（CTG），50 cases in each group.Moreover，50 healthy persons were taken as normal control group（NCG）given no any treatment.Then，samples of serum and nasal secretion were taken before and after treatment respectively，and the levels of IL-6 and IL-12 in both samples were determined by the procedure of ELISA to evaluate their differences among different groups and changes in the course of therapy.Results Symptoms of AR were significantly relieved among the cases in CTG following the therapy，with the levels of IL-6 in serum and nasal samples decreased and that of IL-12 in both samples elevated obviously when compared with that before treatment and other groups，with significantly statistical significance（P＜0.01）.There is a positive correlation among these data.Conclusion The therapeutic mechanism of montelukast sodium on allergic rhinitis should be brought about by decreasing the level of IL-6 and increasing the level of IL-12，which suggests that IL-6 and IL-12 are involved in the pathogenesis of AR as very important inflammatory factors.

Allergic rhinitis；Interleukins；Montelukast sodium；Therapeutic effect；Pharmacological mechanism

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2016.04.003

1解放军沈阳军区总医院呼吸及过敏反应诊治中心（辽宁沈阳，110016）

刘静，主管技师.Email：