黄芪细辛汤治疗咳嗽变异性哮喘的系统评价

陈　伦　祁　佳　张宇锋　江卫龙

(1 上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海，200092； 2 南京中医药大学附属江阴市中医院呼吸内科，江阴，214400)



思路与方法

黄芪细辛汤治疗咳嗽变异性哮喘的系统评价

陈伦1祁佳1张宇锋2江卫龙2

(1 上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海，200092； 2 南京中医药大学附属江阴市中医院呼吸内科，江阴，214400)

目的：评价黄芪细辛汤治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效和安全性。方法：检索11个数据库从建库至2014年8月15日黄芪细辛汤治疗咳嗽变异性哮喘随机对照试验研究，筛选合格研究。应用Cochrane评价员手册进行偏倚风险评价，Jadad评分法进行质量评价。应用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：符合纳入标准的文献共3篇。Meta分析结果显示，黄芪细辛汤治疗咳嗽变异性哮喘治疗组与对照组相比，临床疗效总有效率比值比(Odds Ratio，OR)为3.88，95%可信区间(Confidence Interval，CI)[1.00，15.01]，差异无统计学意义(P=0.05)；气道反应性总有效率OR为4.26，95% CI[1.31，13.83]，差异有统计学意义(P=0.02)；复发率治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；未有不良反应报道。结论：黄芪细辛汤治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效与对照组比较差异无统计学意义，但仍有一定临床意义。由于本系统评价纳入研究的总体质量较低，研究的数量和样本量均较小，尚需要更多高质量、多中心、大样本、严格设计的随机对试验来进一步验证其疗效与安全性。

黄芪细辛汤；咳嗽变异性哮喘；系统评价；Meta分析

咳嗽变异性哮喘(Cough Variant Asthma，CVA)是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘，任何年龄均可发病，反复发作率较高[1]。研究表明CVA的发病机理与哮喘相同，其病理生理改变都是以持续气道慢性炎症与气道高反应性为特点，其发病原因目前尚不完全[2-3]。在对CVA的研究中发现调节性T淋巴细胞以及其调控Foxp3基因减低[4-5]。已有诸多研究表明中医药治疗CVA可取得一定疗效[6]。黄芪细辛汤由黄芪、细辛、防风、黄芩、荆芥、白术、茯苓、蝉蜕、半夏、百部、甘草等组成，具有增强机体免疫功能、抗炎、抗变态反应作用，控制咳嗽症状之功效。目前尚无针对黄芪细辛汤治疗CVA的系统评价报道。笔者收集了黄芪细辛汤治疗CVA的随机对照试验，并对其疗效进行综合评价。

1　资料与方法

1.1文献检索策略检索从建库到2014年8月15日主要中文数据库和外文数据库。中文检索中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库和中国中医药期刊文献数据库。外文检索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane图书馆。

按各数据库的特点采取相应的检索策略和检索，中文检索词包括“黄芪细辛汤”和“咳嗽变异性哮喘”。英文检索词包括“astragalus asarum decoction”和“cough variant asthma”。并手工检索所有文献附录的参考文献。

1.2纳入和排除标准1)纳入标准:a.采用随机对照设计方案；b.纳入患者均为CVA；c.年龄、性别、种族不限；d.试验措施为黄芪细辛汤为主；e.对照组采用西医常规治疗。2)排除标准:a.采用半随机分组；b.试验措施受其他中药治疗措施；c.对照措施为相互对照。

1.3疗效评价指标1)临床控制：1个疗程内咳嗽控制，半年内无复发；显效：2个疗程内咳嗽控制，半年内复发1～2次，短期治疗后又迅速缓解；有效：2个疗程结束后咳嗽减轻，但未消失，停药后复发；无效：2个疗程治疗后，症状无改善或加重。或2)临床控制：咳嗽消失，未有定时发作；显效：咳嗽明显减轻，夜间或晨起无症状；有效：咳嗽减轻，夜间仍有轻咳，停药后可加重；无效：咳嗽无改善或加重。或3)临床控制：咳嗽、咽痒、咯痰消失，未有定时发作；显效：咳嗽、咽痒、咯痰明显减轻，夜间或晨起无症状；有效：咳嗽、咽痒、咯痰减轻，夜间仍有轻咳，停药后可加重。无效：咳嗽、咽痒、咯痰无改善或加重。

1.4质量评价和资料提取两位研究者依据统一的质量评价表格,对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由另一位研究者协助解决。对试验报告中资料不明确的地方则通过联系原文献作者尽量获取相关信息。采用Cochrane评价员手册评价纳入文献的偏倚风险[7]，主要内容包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据完整性和选择性报告结果等。同时采用Jadad质量评分法评价纳入研究方法学质量[8]，总分为1～5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5统计学方法根据提取的资料，总结每个纳入研究的特征。如果纳入研究提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性定性分析。如果能进行Meta分析，应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析[9-10]。计数资料用比值比(Odds Ratio，OR),以95%可信区间(Confidence Interval，CI)表示。若合并研究间存在异质(P<0.1,I2≥50%),寻找异质性原因,并采用亚组分析,若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析,若合并研究间无异质性(P>0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型。

2　结果

2.1纳入研究概述共检出相关研究10项，均为中文文献。排除重复检索，最终3项随机对照试验被纳入本系统评价[6,11-12]。所有纳入研究均在国内进行，无临床多中心协作研究，3项研究共纳入患者192例。所有纳入研究均为CVA。3项研究治疗组均为黄芪细辛汤。纳入研究均明确疗程。纳入研究的基本特征见表1。

2.2纳入研究的方法学质量1项研究[6]采用信封法随机方法，其余2项研究[11-12]未介绍随机方法；3项研究[6,11-12]均未进行分配隐藏；均未提及盲法；均无选择性报告结果；1项研究[11]结果数据性不完整；1项研究[11]前后数据不一致。采用Jadad评分标准对每项研究的方法学质量进行评价，得分均小于3分。纳入研究的偏倚风险及Jadad评分见表2。

2.3结局指标2项研究[6,12]均比较了临床疗效总有效率[总有效率=(控制数+显效数+有效数)/总体数]；2项研究[6,11]比较了气道反应性总有效率[总有效率=(控制数+显效数+有效数)/总体数]；2项研究[6,11]比较了症状积分，但1项研究[11]无明确数据；1项研究[6]比较了复发率；2项研究[11-12]未报道不良反应，1项研究[6]报道未见明显不良反应。3项研究主要结局指标、效应值及不良反应见表3。

2.4Meta分析结果

2.4.1疗效总有效率2项研究共有病例102例，治疗组51例，对照组51例。异质性检验示Chi2=0.31，P=0.58，I2=0%。上述研究具有同质性，应用固定效应模型；合并效应值OR=3.88(95% CI 1.00-15.01，Z=1.97，P=0.05)，菱形位于中线之上，提示治疗组和对照组的疗效总有效率差异无统计学意义(图1)。

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的偏倚风险及Jadad评分

注：L：低风险，H：高风险，U：不清楚。

表3　纳入研究的主要结局指标、结果及不良反应

注：OR：比值比。

图1　治疗组与对照组对比疗效总有效率

图2　治疗组与对照组对比气道反应性总有效率

2.4.2气道反应性总有效率2项研究共有病例120例，治疗组60例，对照组60例。异质性检验示Chi2=0.00，P=1.00，I2=0%。上述研究具有同质性，应用固定效应模型；合并效应值OR=4.26(95% CI 1.31-13.83，Z=2.41，P=0.02)，菱形完全居于中线的右侧，提示治疗组和对照组的气道反应性总有效率有统计学意义,利于治疗组(图2)。

3　讨论

CVA是临床上常见的呼吸道疾病，常表现为慢性咳嗽。该病发病机制尚不完全清楚，可能与过敏原所致的气道慢性反应性炎症及气道高反应性有关[1]。CVA常见诱因是呼吸道感染，免疫功能低下是CVA的主要原因之一，因此在治疗CVA的过程中，提高免疫力是至关重要的[13]。

黄芪细辛汤从古方玉屏风散和止嗽散加减而成。全方补泄并施、寒热共用，共奏益气固表、宣肺止咳之功。药理研究表明[14-17]，黄芪对人体免疫反应有双向调节作用，可增强机体抵抗力，同时可减轻患者过敏反应；细辛、黄芩、防风、桂枝、荆芥均具有抗菌、抗过敏、抗病毒等作用；蝉蜕则有抗过敏等作用，有舒张支气管痉挛的作用，从而起到止咳平喘的效果；甘草能起到肾上腺皮质样作用，其抗炎、抗过敏作用亦能起到舒张支气管痉挛的作用。故黄芪细辛汤具有抗炎、改善机体免疫状态，舒张支气管，从而达到控制咳嗽等症状。

本研究纳入3项原始研究，Meta分析结果显示，治疗组与对照组比较临床疗效总有效率，差异无统计学意义(P=0.05)，但仍有一定的临床意义。治疗组气道反应性总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.02),一项研究比较复发率，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。在安全性方面，一项研究报道未见明显不良反应。

纳入原始研究质量较低是影响本次系统评价结论的一个重要原因：2项研究未明确随机方法；3项研究均未述及随机分组方案隐藏；均未采用盲法；均未介绍患者的依从性情况；均未进行样本数估算，未进行统计分析可信区间估计；1项研究结果数据性不完整；1项研究前后数据不一致。这些研究都可能引起偏倚，偏倚的存在一定程度上会影响研究结论的准确性。在本研究中，总有效率标准略有不同以及各研究之间对照组药物有所差异，结论准确性都可能受其影响。

综上所述，黄芪细辛汤治疗CVA临床疗效总有效率与对照组比较差异无统计学意义，但仍有一定的临床意义。在安全性方面，未有报道明显不良反应。由于本系统评价纳人研究的总体质量较低，研究的数量和样本量均较小,本次评价属于初步结论，尚需要更多高质量、多中心、大样本、严格设计的随机对试验来进一步验证其疗效与安全性。

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(2015-02-06收稿责任编辑：徐颖)

Systematic Review of Astragalus Asarum Decoction in the Treatment of Cough Variant Asthma

Chen Lun1， Qi Jia1， Zhang Yufeng2， Jiang Weilong2

(1 Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China; 2 JiangyinHospitaloftraditionalChinesemedicineaffiliatedtoNanjingUniversityofChineseMedicine,Jiangyin,Jiangsu214400,China)

Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of Astragalus Asarum Decoction in the treatment of cough variant asthma. Methods:Randomized clinical trials (RCTs) of astragalus asarum decoction for cough variant asthma were included from eleven databases (from the inception of each database up to 15 August 2014). Cochrane was used to assess the risk of bias and Jadad rating scale was used to assess quality. The Cochrane Collaboration's RevMan5.3 software was used for meta-analysis. Results:Three studies were included and being meta-analyzed. The results showed that the differences between the control group and the Astragalus Asarum Decoction treatment group were of statistical difference, with the total efficiency rate of clinical curative effect, odds ratio(OR) was 3.88 and 95% confidence interval (CI) [1.00，15.01]. The total efficiency rate of airway reaction, OR was 4.26 with 95% CI[1.31，13.83], and the difference was statistically significant (P=0.02). The recurrence rate in treatment group were lower than that of the control group, and the difference has statistical significance. No adverse reaction was reported. Conclusion:Astragalus Asarum Decoction in the treatment of cough variant asthma has no significant clinical curative effect. However, the number of the study, and the study sample size are limited, and the methodological quality is low. To further evaluate the effect and safety of Astragalus Asarum Decoction for the treatment of cough variant asthma, more rationally designed and strictly executed RCTs with large samples are required.

Astragalus Asarum Decoction; Cough variant asthma; Systematic review; Meta-analysis

国家自然科学基金项目(编号：81302768)

陈伦(1981.8—)，男，本科，主管药师，主要研究方向为中、西药药动学新方法及其关键技术研究,E-mail：clshxhyy@163.com

江卫龙(1966.2—)，男，本科，主任中医师，科主任，主要研究方向为中西医结合呼吸内科，E-mail：jwljytcm@163.com

R242;R256.12

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.041