早熟方治疗痰热型女童性早熟140例临床研究

赵　鋆　陈伟斌　林　洁　沈　健　朱敏华　袁羽昀

(1 上海中医药大学附属曙光医院儿科，上海，201203； 2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院儿科，上海，200437； 3 上海市中医医院儿科，上海，200071)



早熟方治疗痰热型女童性早熟140例临床研究

赵鋆1陈伟斌2林洁3沈健1朱敏华1袁羽昀1

(1 上海中医药大学附属曙光医院儿科，上海，201203； 2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院儿科，上海，200437； 3 上海市中医医院儿科，上海，200071)

目的：验证早熟方治疗女童痰热互结型性早熟的临床疗效。方法：本课题采用多中心、单盲、随机对照方法，研究早熟方对女童性早熟痰热互结型的临床疗效，并与抗早2号方进行阳性对照。临床收集140例痰热互结型性早熟女童病例，随机分为治疗组70例和对照组70例，2组分别予早熟方、抗早2号方治疗，疗程均为12周；每4周随访观察临床症状、体征、身高、体质量、生长速率，乳核直径，并进行中医证候评分。入组初筛及治疗12周后分别检查子宫容积、卵巢容积、骨龄的变化情况及血清促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，评价临床疗效，监测ALT、BUN、Cr进行安全性评价。结果：1)治疗组与对照组总有效率分别为96%、100%；2组间临床疗效比较无统计学意义(P>0.05)。2)治疗组与对照组乳核直径治疗前后自身比较有统计学意义(P<0.05)；2组间比较无统计学意义(P>0.05)。3)治疗组及对照组子宫、卵巢容积治疗前后自身比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后组间比较亦无统计学意义(P>0.05)。4)2组血清LH、E2治疗前后自身比较有统计学意义(P<0.05)；治疗后组间比较无统计学意义(P>0.05)。5)治疗组与对照组治疗前后中医证候评分比较，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗后2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。6)治疗前后ALT、BUN、Cr测定数值均在正常范围。结论：早熟方能有效治疗儿童痰热互结型性早熟，能明显改善中医症候积分，缩小乳核直径，降低LH、E2水平，但对FSH无明显影响，对子宫、卵巢容积无明显影响。临床疗效与抗早2号方相当。

女童性早熟；痰热互结证；早熟方；临床研究

现代医学通过临床观察、流行病学调查、实验研究证实青春发育与肥胖、营养状况、体脂含量等密切相关，当营养储积到一定程度，或体脂含量达到阈值后可触发青春发育。特别是女性性早熟，与饮食等因素有关[1]。我院性早熟专科针对具有嗜食肥甘，形体肥胖，动则汗出，少动懒言，舌红苔腻等证候特点的患儿回归辨证论治，以“形体丰者多湿多痰”的体质特点为切入点，明确患儿痰湿内阻，郁而化热的体质与病机特点，将此类性早熟病证辨为“痰热互结证”。治法以健脾化痰、清热散结为纲，制定经验方抗早2号方，临床运用10余年，疗效显著。本研究将由12味中药组成的抗早2号方精简成仅含6味中药的早熟方，并与原方对照，进行临床疗效观察，研究结果如下。

1　资料与方法

1.1病例选择

1.1.1纳入标准西医诊断标准参照2007年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]；中医辨证标准参照2009年人民卫生出版社出版的《中医儿科临床研究》[3]。1)女童，发病年龄<8岁；2)Tanner Ⅱ-Ⅲ期；3)B超检查：子宫容积≥2.5 mL，和/或卵巢容积≥1 mL，卵泡直径≥4 mm和/或血清FSH、LH、E2至少一项增高；4)既往未接受过GnRH a类药物治疗；5)中医辨证符合痰热互结证型。

1.1.2排除标准1)颅内器质性病变导致的真性性早熟；2)假性性早熟，包括肾上腺或卵巢肿瘤，骨纤维发育不良伴性早熟综合征，误食雌激素；3)异性性早熟；4)Tanner Ⅳ期有月经来潮者；5)依从性差，不能遵医嘱服药者，资料不全无法判定疗效者。

1.2一般资料课题研究对象为上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海市中医院3家医院性早熟专科门诊患儿。就诊日期在2010年10月至2013年3月，期间共收集145例痰热互结型性早熟女童，脱落5例，完成140例。其中治疗组70例，对照组70例。2组年龄最大12.8岁，最小5.3岁，平均年龄(8.4±1.49)岁；发病年龄最大7.92岁，最小5.11岁，平均(7.64±1.09)岁；病程最长72个月，最短1个月，平均(8.75±11.25)个月；骨龄年龄差最大24个月，最小3个月，平均(13.78±4.11)个月。子宫容积最大40.96 mL，最小0.23 mL，平均(2.87±4.00)mL；左卵巢容积最大5.0 mL，最小0.11 mL，平均(1.49±1.03)mL；右卵巢容积最大8.25 mL，最小0.14 mL，平均(1.60±1.14)mL。2组在发病年龄、病程、病情等基线资料无统计学意义(P>0.05)。

1.3治疗方法治疗组用早熟方(方药组成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等六味中药)；对照组用抗早2号方(方药组成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麦芽、柴胡、海藻、昆布等十二味中药)。2组药物均制成免煎颗粒剂，外包装标明随机数字。1剂/d，早晚2次饭后分服，5岁以下患儿使用2/3剂量，疗程均为3个月，期间患儿不使用其他中西医药物治疗。

1.4观察方法

1.4.1临床症状与体征身高，体质量，身高速率(cm/月)；乳房形态，乳核大小，阴道分泌物，阴唇发育情况(其中乳房发育情况依据Tanner分期[4]划分为Ⅰ～Ⅳ期)；舌苔，脉象。入组时、用药4、8、12周各随访记录1次，共4次。

1.4.2子宫及卵巢容积采用美国GE LOGIQ P5、GE VELSION 730超声诊断仪测量子宫体和卵巢长、宽、厚径，按(长×宽×厚/2)公式计算子宫容积和卵巢容积。治疗前、用药12周各1次。

1.4.3血清性激素水平用放射免疫法(罗氏E601)测定血清促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)，治疗前及于用药12周各检测1次。

1.4.4中医证候评分参照《中医儿科临床研究》及《中医量化诊断》[5]制定性早熟女童“痰热互结证”中医证候评分表。主症——女孩提前出现乳房发育，阴道分泌物黄臭量多，阴唇发育，色素沉着，月经来潮。兼证——身热不扬，肢体困重，口中黏腻，多食肥甘，形体肥胖，小便短赤不利，舌质红，苔黄腻，脉濡数或脉滑数。评分等级划分：依据上述症状及体征的有无、轻重程度，将证候划分为“无”“轻”“中”“重”四个等级，分别记为0分、1分、2分、3分。接诊医师用统一的语句提问，进行问卷调查。回答以患儿为主，必要时由直接照料患儿的亲属作补充。入组时、用药4、8、12周各随访记录一次，共4次。

1.4.5临床疗效参照《上海市中医病证诊疗常规》[6]划分临床疗效，痊愈：乳核、子宫、卵巢恢复到TannerⅠ期，相关症状、体征积分减少≥95%；显效：乳核、子宫、卵巢缩小到前一级别Tanner分期水平，或乳核、子宫、卵巢中任2项恢复到TannerⅠ期水平，相关症状、体征积分减少≥70%、<95%；有效：乳核/子宫或卵巢缩小，相关症状、体征积分减少≥30%、<70%；无效：乳核、子宫、卵巢大小不变或增大，相关症状、体征积分减少不足30%。

2　结果

2.1临床疗效比较治疗组与对照组总有效率分别为96%、100%；2组间临床疗效比较，Z=-1.065,P=0.287差异无统计学意义(P>0.05)。对照组70人，70人。

表1　2组临床疗效比较[例(%)]

2.2乳核直径治疗前后的比较治疗组与对照组乳核直径治疗前后组内比较，差异有统计学意义(P<0.05)；2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.1左侧乳核直径变化见表2、图1。

表2　左侧乳核直径变化

图1　试验组和对照组治疗前后左侧乳核直径变化

治疗前后4次测量的左侧乳核直径值的比较(重复测量设计的方差分Greenhouse-Geisser校正)：F=176.478，P<0.001；治疗前后4次测量的左侧乳核直径值的组间比较：F=0.042，P=0.838。

2.2.2右侧乳核直径变化见表3、图2

表3　右侧乳核直径变化

治疗前后4次测量的右侧乳核直径值的比较(重复测量设计的方差分Greenhouse-Geisser校正)：F=149.721，P<0.001；治疗前后4次测量的右侧乳核直径值的组间比较：F=0.019，P=0.891。

图2　试验组和对照组治疗前后右侧乳核直径变化

2.2.3左乳核直径治疗前后缩小程度比较见表4、图3。

表4　左乳核直径治疗前后缩小程度比较±s，cm)

注：F=115.606，P<0.001(治疗前后3次差值的比较)

图3　试验组、对照组左乳核治疗后直径差值变化

2.2.4右乳核直径治疗前后缩小程度比较见表5、图4。

表5　右乳核直径治疗前后缩小程度比较±s，cm)

注：F=115.437，P<0.001(治疗前后3次差值的比较)。

图4　试验组、对照组右乳核直径治疗后差值变化

2.3子宫、卵巢容积比较2组治疗前后组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后组间比较，各指标差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表6、图5、图6。

图5　2组间子宫容积治疗前后的比较

图6　2组间卵巢容积治疗前后的比较

组别子宫容积左卵巢容积右卵巢容积对照组治疗前2.88±2.581.36±0.861.53±0.99(n=70)治疗后3.02±2.751.38±0.941.42±1.13治疗组治疗前2.93±5.051.60±1.181.68±1.29(n=70)治疗后2.53±2.511.47±0.941.62±1.16

2.4性激素、促性腺激素的变化2组血清LH、E2水平治疗前后组内比较，差异有统计学意义(P<0.05)；组间治疗后比较，各指标差异无统计学意义(P>0.05)。2组性激素、促性腺激素变化的比较(差值)，见表7、图7-图10。

图7　治疗组E2前后自身变化

图8　治疗组LH、FSH前后自身变化

治疗组LH前后比较Z=-2.298，P=0.022；FSH前后比较Z=-3.280，P=0.001；E2前后比较Z=-2.683，P=0.007。

对照组LH前后比较P=0.035*；FSH前后比较Z=-1.044，P=0.296；E2前后比较Z=-2.932，P=0.003。

*按照2项分布直接计算概率。

图9　对照组E2前后自身变化

图10　对照组LH、FSH前后自身变化

组别例数治疗前4周8周12周对照组7014.20±3.949.85±3.506.73±2.533.97±1.69治疗组7013.81±4.039.69±4.146.87±3.164.25±2.35

注：治疗组治疗前后比较F=300.28，P<0.001；对照组治疗前后比较F=319.23，P<0.001；2组间比较P=0.468。

图11　试验组、对照组治疗前后中医症候评分变化

2.5中医证候评分变化治疗组与对照组治疗前后中医证候评分比较，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗后2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表8、图11。

2.6安全性分析治疗组、对照组在用药后自身比较，Cr均有统计学意义(P<0.05)，但均在正常范围内。用药后3项安全指标(差值)2组间比较发现ALT有统计学意义(P<0.05)，但数值在正常范围内，见表9。

表9　血清谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐用药前后比较(差值)

注：ALT用药前后比较t=-2.318，P=0.022；BUN用药前后比较t=-1.236，P=0.221；Cr用药前后比较t=-0.668，P=0.506。

3　讨论

性早熟作为近年来发病率不断攀升的儿童内分泌疾病，其对儿童生长发育及心理等多重影响逐步显现，早期、安全的医疗干预成为治疗该病的重点。西医治疗多采用促性腺激素释放激素类似物，或者联合生长激素治疗，以改善性征、增加患儿成年终身高[7-8]，宜尽早开展治疗[9]。中医认为性早熟女童中阴虚火旺证型占比例最高[10]，其次为肝郁化火证型等[11]。我院性早熟专科通过对近年来大量临床病例的整理分析，发现许多性早熟患儿形体偏胖，饮食自倍，营养过剩，呈现痰湿体质，表现为痰热互结征象[12]。针对“痰”这一核心症结从脾论治，采用健脾化痰，清热散结法治疗，有别于此前中医治疗性早熟从肝肾论治的思路和以知柏地黄丸、大补阴丸为主的方药，临证选用《太平惠民和剂局方》所载并沿用至今的“二陈汤”(半夏，陈皮，茯苓，甘草)为主方加味而成的“早熟方”“抗早2号方”治疗。二陈汤燥湿化痰，理气和中之力专，清代儿科名医陈复正言陈皮、半夏二药为“治体肥有痰的变方之设”，此方切中病机。依据性早熟患儿恶热汗多，五心烦热等相火萌动之症，我们在主方中酌添生知母、黄柏，滋肾阴，清虚热，顾其兼证。知母善清胃家实热，而黄柏善清下焦湿热，黄柏清下焦有形湿热，知母泻下焦无根之火。二药合用，可增强其清泄相火、退热除蒸之效。《本草纲目》曰：“知母之辛苦寒凉，下则润肾燥而滋阴，上则清肺金而泻火，乃二经气分药也，黄柏则是肾经血分药，故二药必相须而行。”乳核触之较硬者，佐山慈菇化痰散结，《本草新编》言：“山慈姑，玉枢丹中为君，可治怪病。大约怪病多起于痰，山慈姑正消痰之药，治痰而怪病自除也。”综上，我们治疗性早熟痰热互结证型的处方用药特点为：侧重运脾化痰，力避苦寒伐阳，佐以清热滋阴。

另外，痰热互结证型性早熟女童普遍存在体重超标现象，而肥胖可以使女童性发育提前[13]，因而服药期间需嘱患儿饮食节制，忌食肥甘厚腻之品，嘱家长对患儿在饮食、生活起居、心理等方面悉心调护。

通过本课题研究发现，早熟方与抗早2号方均能显著改善性早熟痰热互结证患儿的临床症状及体征，经药物治疗3个月，患儿乳核直径缩小，中医证候评分降低，且组间比较无统计学意义，从中医角度验证了两方治疗痰热互结证型性早熟药专力宏。患儿经两方治疗后LH、E2下降，治疗组FSH略上升，对照组FSH则无明显改变，这与我们此前相关研究结果一致[14]。分析原因可能是由于化痰清热散结中药降低下丘脑GnRH释放脉冲频率所致。现已证实低频GnRH脉冲主要刺激FSH分泌，减小LH和FSH释放量的比值；而高频、高幅的GnRH脉冲主要刺激LH的分泌，增大LH和FSH释放量的比值[15]。这一结果为进一步研究方药起效途径和作用机制提供具体思路和方向。

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(2015-03-10收稿责任编辑：徐颖)

A Hundred and Forty Cases of Clinical Study on “Zaoshu Granule” for Sexually Precocious Girls of Phlegm-heat Pattern

Zhao Jun1, Chen Weibin2, Lin Jie3, Shen Jian1, Zhu Minhua1, Yuan Yujun1

(1 Department of Pediatrics, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine hospital,Shanghai 201203,China；2DepartmentofPediatrics,YueyangintegratedtraditionalChineseandWesternMedicineHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China； 3PediatricdepartmentofShanghaiHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200071,China)

Objective:To observe the curative effect of“Zaoshu Granule”in treating sexually precocious girls of phlegm-heat pattern. Methods: The clinical effect of “Zaoshu Granule” was investigated in a multi-center, randomized, single-blind clinical trial with the control of No.2 prescription. Among the 140 cases, seventy patients in the treatment group were given ”Zaoshu Granule” and 70 patients in the control group were treated by No.2 prescription. The course lasted for 12 weeks. Every four weeks, the clinical symptoms, sign, height, weight, growth rate, diameter of nodule in breast and evaluation for TCM syndrome grade were detected in two groups respectively. Intrauterine volume, ovarian volume, bone age, levels of FSH, LH and E2were detected at primary screening of enrollment and after 12 weeks treatment to evaluate the clinical effects. Safety evaluation was monitored by levels of ALT, BUN and Cr. Results: 1)The total effective rate was 96% in treatment group and 100% in control group without significant difference(P>0.05). 2)Within both of the groups, there was significant difference in diameter of nodule in breast before and after treatment(P<0.05), but no significant difference was found between the two groups(P>0.05). 3)Within both of the groups, there was no significant difference in intrauterine volume and ovarian volume before and after treatment(P>0.05), and also no significant difference between the two groups(P>0.05). 4)Within both of the groups, there was significant difference in serum levels of LH and E2before and after treatment(P<0.05), but after treatment, no significant difference was found in all the indexes between the two groups(P>0.05). 5)Within both of the groups, there was significant difference in evaluation for TCM syndrome grade before and after treatment(P<0.001), but no significant difference was found between the two groups(P>0.05). 6)Within both of the groups, levels of ALT, BUN and Cr before and after treatment were within normal range. Conclusion: “Zaoshu Granule”has positive effect on sexually precocious girls of phlegm-heat pattern and it can obviously improve TCM syndrome grade, reduce the nodule in breast diameter, and decrease the levels of LH and E2. While it has no significant effect on FSH, intrauterine volume and ovarian volume. “Zaoshu Granule” has equivalent clinical effect of No.2 prescription in treating sexually precocious girls of phlegm-heat pattern.

Sexually precocious girls; Phlegm-heat pattern; “Zaoshu Granule”; Clinical research

上海市卫生局资助项目(编号：ZYSNXD-YL-YSZK006，ZYSNXD-CC-HPGC-JD-005，ZYSNXD-CC-MZY002)；上海市科委资助项目(编号：10DZ1973500)

赵鋆(1971—)，女，博士，儿科主任，主任医师，硕士研究生导师，擅长中医治疗儿童内分泌疾病，E-mail：annezhao@sina.com，地址：上海市浦东新区张衡路528号，邮编：201203

R272.6;R585

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.016