非酒精性脂肪肝患者血浆成纤维细胞生长因子21水平与肥胖、脂代谢及胰岛素抵抗的相关性

田　媛　谭莉莉　王玉冰　陈　岩　王　孜

(河北大学附属医院消化内科，河北　保定　071000)



非酒精性脂肪肝患者血浆成纤维细胞生长因子21水平与肥胖、脂代谢及胰岛素抵抗的相关性

田媛谭莉莉1王玉冰2陈岩王孜3

(河北大学附属医院消化内科，河北保定071000)

目的探讨非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者血浆成纤维细胞生长因子(FGF)21水平与肥胖、脂代谢及胰岛素抵抗(IR)的相关性。方法选择2012年7月至2015年7月该院收治的NAFLD患者132例，根据患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分为T2DM合并脂肪肝组(DFI组)与单纯脂肪肝组(FI组)，另选择同期该院健康体检者60例为对照组，采用酶联免疫吸附法测定血浆FGF21水平，并检测其各项生理、生化指标，分析FGF21水平与肥胖、脂代谢及IR的相关性。结果DFI组与FI组患者肥胖比例、体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及游离脂肪酸(FFA)水平均显著高于对照组，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著低于对照组，DFI组患者BMI、WHR水平显著低于FI组，TG、空腹胰岛素(FINS)水平显著高于对照组(P<0.05)；DFI组与FI组患者空腹血糖(FPG)、IR指数(HOMA-IR)、FGF21水平均显著高于对照组，DFI组FPG、FNS、HAMO-IR水平显著高于FI组，FPG显著高于对照组，DFI组与FI组胰岛素敏感指数(ISI)水平均显对于对照组，DFI组ISI水平显著低于FI组(P<0.05)；研究对象血浆FGF21水平与BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG呈正相关(r=0.261、0.322、0.341、0.310、0.301，P<0.05)，与ISI、 HDL呈负相关(r=-0.215、-0.281，P<0.05)；多重线性回归分析显示，WHR、HOMA-IR及TG对机体血浆FGF21水平存在显著影响，且WHR对患者血浆FGF21水平的影响作用最大。结论NAFLD患者血浆FGF21水平出现显著升高，机体FGF21水平与肥胖、脂代谢紊乱及IR相关，WHR、HOMA-IR及TG对机体血浆FGF21水平存在显著影响。

非酒精性脂肪肝；成纤维细胞生长因子21；肥胖；脂代谢；胰岛素抵抗

目前，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制尚未完全明确，可能与机体胰岛素抵抗(IR)、代谢综合征相关〔1〕。最新研究发现〔2〕，成纤维细胞生长因子(FGF)21具有降低机体糖、脂及胰岛素水平等多种调节内分泌功能。研究报道〔3〕，FGF21能够提高机体胰岛素敏感性，逆转肝细胞的脂肪病变。本研究拟分析FGF21水平与肥胖、脂代谢及IR的相关性。

1　资料与方法

1.1对象2012年7月至2015年7月我院收治的NAFLD患者132例，根据患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分为T2DM合并脂肪肝组(DFI组)与单纯脂肪肝组(FI组)，NAFLD的诊断标准：采用中华医学会肝脏病学会于2006年制定的标准〔4〕；T2DM诊断标准：采用1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准〔5〕。其中，DFI组70例，男36例，女34例，年龄26～69〔平均(48.39±7.37)〕岁；FI组62例，男32例，女30例，年龄28～67〔平均(47.96±6.33)〕岁；另选择同期我院健康体检者60例为对照组，男30例，女30例，年龄27～65〔平均(48.10±7.28)〕岁。所有患者纳入研究前均未接受药物治疗，排除急慢性肝炎、肝硬化及酒精性脂肪肝患者，排除合并其他内分泌疾病患者，如库欣综合征、甲减等疾病。研究对象及家属均知情同意，并签署知情同意书，且经伦理委员会审核通过。三组性别、年龄均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究对象纳入研究24 h内，抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，室温静置1 h后3 000 r/min离心5 min取血清，血清置于室温保存，并于2 h内在HITACHI7600-110E全自动生化分析仪上检测其甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)水平，采用ABBOTTAXSYM化学发光分析仪测定其空腹胰岛素(FINS)，采用葡萄糖氧化酶法测定其空腹血糖(FPG) 水平(试剂盒购于瑞士Roche公司)，采用酶法测定其游离脂肪酸(FFA)水平(试剂盒购于英国RANDOX公司)，采用酶联免疫吸附法测定血浆FGF21水平(试剂盒购于美国RD公司)，本研究所有操作均严格按照实验说明书进行。采用稳态模型评估法计算研究对象胰岛素敏感指数(ISI)和IR指数(HOMA-IR)〔6〕，其中ISI=-ln(FPG×FINS)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。测量其身高、体重、臀围、腰围，计算其腰臀比(WHR)及体质量指数(BMI)，BMI=体重/身高2，WHR=腰围/臀围；BMI≥25 kg/m2定义为肥胖。

1.3统计学方法采用SAS9.3软件进行方差分析、LSD法、χ2检验和多重线性回归分析。

2　结　果

2.1三组各项生理、生化指标比较DFI组与FI组肥胖比例、BMI、WHR、TC、TG、LDL-C及FFA水平均显著高于对照组，HDL-C水平显著低于对照组，DFI组BMI、WHR水平显著低于FI组，TG、FFA水平显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2三组IR参数及FGF21水平的比较DFI组与FI组FINS、HAMO-IR、FGF21水平均显著高于对照组，DFI组FPG、FINS、HAMO-IR水平显著高于FI组，FPG显著高于对照组(P<0.05)；DFI组与FI组ISI水平均显著低于对照组，DFI组显著低于FI组(P<0.05)。见表2。

表1　三组各项生理、生化指标比较±s)

与对照组比较：1)P<0.05；与FI组比较：2)P<0.05；下表同

表2　三组IR参数及FGF21水平比较

2.3血浆FGF21水平与各临床指标的相关性分析研究对象血浆FGF21水平与BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG呈正相关(r=0.261、0.322、0.341、0.310、0.301，P<0.05)，与ISI、 HDL-C呈负相关(r=-0.215、-0.281，P<0.05)。

2.4血浆FGF21水平影响因素多重线性回归分析本研究对相关性分析有统计学意义的BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG、ISI、 HDL指标为自变量，以FGF21为因变量进行多重线性回归分析，变量筛选采用逐步回归，结果显示，WHR、HOMA-IR及TG对患者的血浆FGF21水平存在显著影响，且WHR对患者血浆FGF21水平的影响作用最大。见表3。

表3　血浆FGF21水平影响因素多重线性回归分析

3　讨　论

NAFLD是指以弥漫性肝细胞性脂肪变为特征的临床病理综合征，研究表明NAFLD与许多代谢性相关疾病(如肥胖、高血压、高脂血症等)具有一些共同病因〔6〕。肥胖和糖尿病是NAFLD发病的重要危险因素，而IR是这些代谢性相关疾病发病的重要危险因素〔7〕。IR时，体内胰岛素不能调节脂肪代谢，导致FFA过多和TG过度脂解，从而导致肝脏脂肪内环境失衡，进而引起肝脏发生炎症病变。研究显示NAFLD患者体内外周脂肪酸释放增加，胰岛素并不能调节脂肪代谢，外周IR，增加脂肪酸β氧化和肝细胞的氧化应激〔8〕。IR的程度随着脂肪肝变性程度的增加而严重。由此可见，IR在NAFLD发生发展中起关键作用。本研究结果表明IR在NAFLD患者确实存在，这种抵抗现象在合并糖尿病的患者中更强烈。

FGF21主要表达在脂肪细胞和肝脏组织中，具有增加胰岛素敏感性的作用。其表达受核受体(PPARα)的调节，PPARα作为一种过氧化物酶体增殖物激活受体主要参与调节尤其是饥饿状态下的肝脏脂质代谢和酮体生成〔9〕。PPARα可降低FGF-21的表达，由于脂肪氧化功能和酮体生成减少可发生脂肪肝。敲除FGF21基因的动物模型由于肝细胞底物氧化能力的降低，同样表现出脂肪肝特性〔10〕。在谷氨酸钠诱导的下丘脑小鼠肥胖模型中〔11〕，FGF21能够显著降低FAS、ACC1及ACC2基因水平，而这些基因参与脂肪代谢的合成，脂肪合成减少，且FGF21可使瘦素、LDLR等脂肪代谢的基因表达增加，进而促进能量分解和代谢，小鼠肝脏中脂肪组织减少，从而恢复肝脏功能。研究表明〔12，13〕，FGF21可以改善脂质代谢，抑制脂质在肝脏的合成，阻止脂质在肝细胞的沉积，逆转脂肪变性，达到治疗NAFLD及肥胖的目的。本研究结果表明脂肪肝患者体内FGF21水平异常，究其原因可能是FGF21参与了NAFLD的发生发展过程。

本研究提示肥胖可能是NAFLD发生发展中的重要危险因素。体脂分布异常尤其是腹部脂肪增加与NAFLD的关系尤其密切。与其他研究结果一致〔7，10〕，本研究提示肥胖可能是NAFLD的重要危险因素，FGF21可能参与肥胖、脂质代谢及IR过程，进一步提示FGF21可能增加胰岛素敏感性，提高脂质分解，降低体重，在NAFLD病理过程中发挥重要作用。

1Polyzos SA，Goulis DG，Kountouras J.Nonalcoholic fatty liver disease and polycystic ovary syndrome〔J〕.Ann Hepatol，2015;14(6)：941-3.

2Gao M，Ma Y，Cui R，etal.Hydrodynamic delivery of FGF21 gene alleviates obesity and fatty liver in mice fed a high-fat diet〔J〕.J Control Release，2014;185(1)：1-11.

3王会岩，李艳，李校堃，等.FGF21的生物学功能及临床研究进展〔J〕.中国医药生物技术，2010;5(6)：442-5.

4Feng RN，Du SS，Wang C，etal.Lean-non-alcoholic fatty liver disease increases risk for metabolic disorders in a normal weight Chinese population〔J〕.World J Gastroenterol，2014;20(47)：17932-40.

5Shen J，Wong GL，Chan HL，etal.PNPLA3 gene polymorphism accounts for fatty liver in community subjects without metabolic syndrome〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2014;39(5)：532-9.

6Sun S，Wang M，Song H，etal.SCAP gene polymorphisms decrease the risk of nonalcoholic fatty liver disease in females with metabolic syndrome〔J〕.J Genet，2013;92(3)：565-70.

7吴云，凌霄华，李春苗，等.非酒精性脂肪性肝病与肠黏膜屏障关系的研究进展〔J〕.现代生物医学进展，2015;15(16)：3176-9.

8吕昀，柳景华.成纤维细胞生长因子21：参与代谢调节的细胞因子〔J〕.生理科学进展，2011;42(3)：234-7.

9王淑琴，王建勇，陈永谦，等.2型糖尿病并脂肪肝患者血浆FGF21水平测定及临床意义探讨〔J〕.齐齐哈尔医学院学报，2013;34(14)：2036-7.

10赵文忠，王彬，文京奇，等.成纤维细胞生长因子21与代谢综合征关系的临床研究〔J〕.中国全科医学，2012;15(1)：46-8.

11付坤，伍熙，吕媛，等.成纤维生长因子21对载脂蛋白E基因敲除小鼠脂质代谢的影响及机制〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2015;17(4)：402-6.

12朱升龙，张振宇，任桂萍，等.FGF21对MSG胰岛素抵抗小鼠的非酒精性脂肪肝的治疗作用及其机制研究〔J〕.药学学报，2013;48(12)：1778-84.

13Moon SS.Relationship between serum uric acid level and nonalcoholic fatty liver disease in pre-and postmenopausal women〔J〕.Ann Nutr Metab，2013;62(2)：158-63.

〔2016-02-17修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

谭莉莉(1980-)，女，硕士，主治医师，主要从事脂肪肝方面的研究。

田媛(1980-)，女，硕士，主治医师，主要从事脂肪肝方面的研究。

R575

A

1005-9202(2016)15-3761-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.071

1河北大学附属医院贵宾病房2河北省第七人民医院骨科

3河北北方学院第一临床学院