伪膜性肠炎45例临床诊治分析

冯世兵　王　宇　宋素贞　林　森　王洪波

(北京市和平里医院消化内科，北京　100013)



·消化、呼吸系统疾病·

伪膜性肠炎45例临床诊治分析

冯世兵王宇宋素贞1林森2王洪波2

(北京市和平里医院消化内科，北京100013)

目的通过对伪膜性肠炎(PMC)患者临床特点进行回顾性分析，总结经验及教训，提高诊治水平。方法对该院2005～2015年确诊为PMC的45例住院患者一般资料、临床表现、实验室及内镜检查、治疗方法、预后等进行回顾性总结及分析。 结果PMC易发于住院期间应用广谱抗生素的老年患者，尤其是手术后、应用质子泵抑制剂、免疫抑制剂患者。结论抗生素应用不规范是引发PMC的主要原因。对长期使用广谱抗生素的老年患者出现常规方法难控性腹泻时应考虑本病可能，结肠镜检查是快速、安全及特异性高诊断方法。甲硝唑是治疗老年PMC患者有效药物。

伪膜性肠炎；结肠镜；难辨梭状芽孢杆菌；甲硝唑

伪膜性肠炎(PMC) 是一种急性纤维素渗出性炎症，主要累及结肠，严重者累及小肠。难辨梭状芽孢杆菌(CD) 感染是引起PMC主要原因，占抗生素相关性腹泻的15%～30%〔1〕。轻症者停用抗生素后可自愈，而重者甚至表现为暴发性PMC，有一定的死亡率。近年来，由于广谱抗生素的滥用，PMC的发病率呈明显上升趋势〔2〕。 本文回顾性分析45例PMC住院患者的临床资料，总结其临床特点。

1　临床资料

所有PMC病例均来自山大二院病案科2005～2015年住院资料。病例入选标准：病人临床有腹泻症状，3次/d以上；大便CD毒素检测阳性或结肠镜检查符合伪膜性肠炎表现。二者均满足方可入选。

1.1一般资料本组45例中男27例、女18例；年龄21～86岁，平均67岁，其中老年病人(≥60岁)32例(71.9%)，< 60岁13例(28.1%)；有手术史31例(68.9%)，无手术史14例(31.1%)；发病前应用质子泵抑制剂(PPI)病人33例(73.3%)，未应用PPI病人12例(26.7%)。应用类固醇激素及免疫抑制剂6例(13.3%)。

所有病人在发病前7 d内有抗生素使用史(包括院外使用)。应用抗生素时间为7～47 d，平均13.7 d；病程中单用1种抗生素5例，2种24例，3种或以上16例.其中排在前5位抗菌素分别是：头孢菌素类37例，喹诺酮类29例，耐酶青霉素类17例，亚胺培腩15例，克林霉素11例。使用抗生素期间发生腹泻者42例，停用抗生素1 w后发病者3例。

1.2临床表现腹泻：大便性状在病程中会有所变化。主要表现为水样或稀糊状大便，每日3～30余次；大便呈黄绿色23例，湖蓝色15例，胶冻状或生蛋清样6例，黏液脓血便5例，大便中可见膜状或带状漂浮物仅11例。腹痛： 21例病人仅有脐周及中下腹隐痛， 15例发生便前或餐后阵发性绞痛，多数便后或排气缓解，少数需应用解痉药物。6例病人无明显腹痛，2例意识不清病人无法判断，1例病人因剧烈腹痛误诊为“弥漫性腹膜炎”。腹胀。37例病人有不同程度腹胀，其中11例病人伴有间断恶心及呕吐，5例病人曾疑诊“肠梗阻”。 大多数病人在病变早期肠鸣音活跃，随着中毒性肠麻痹出现，肠鸣音减弱甚至消失。发热：体温≥39.1℃4例，38.1～39℃13例，37.5～38℃19例，不发热9例。

1.3实验室检查血常规检查：血白细胞总数及中性粒细胞数增高者35例(77.8%)，其中1例出现类白血病反应，WBC 42.1×109/L， Neu 87.5%。正常者6例(15.6%)，减少者4例(6.6%)。粪常规检查：初期可正常或有少量红细胞及白细胞，有时有较多脓细胞，后期粪便潜血多为阳性。涂片检查发现球菌及杆菌比例失调，杆菌明显减少。肝功化验：所有病例均出现不同程度低白蛋白血症，30～35 g 8例(17.8%)，25～29 g 13例(28.9%)，20～24 g 15例(33.3%)，19 g及以下9例(20.0%)。酶联免疫荧光法(EIA) 检测大便CD毒素45例，阳性者27例(60.2%)。大便厌氧菌培养16例，阳性仅5例(31.3%)。

1.4结肠镜表现38例患者接受肠镜检查，老年病人28例。限于病人病情及肠道准备情况，仅有18例到达回盲部。病变部位多数以低位乙状结肠、直肠为重，可累及全结肠甚至回肠末端，典型表现为结肠黏膜散在分布大小不等类圆形略隆起黄白苔样伪膜，边界清晰，不易冲掉，冲洗后见黏膜糜烂、出血，病灶间黏膜尚正常。按照严重程度分级：轻者3例，仅表现为黏膜充血、水肿，散见口疮样糜烂或点状伪膜，少数周围可见红晕。中度19例，表现为伪膜散在分布，病灶间黏膜尚正常；重度16例，黏膜高度水肿，伪膜密集分布，可隆起融合成地图样，甚至难以见到正常黏膜或呈黏膜剥脱性改变。所有病人中重度16/38例(42.1%)，老年病人中重度11/16例(68.8%)。老年病人重度比例明显升高。

1.5病理结果并无特异性表现。早期轻度病变显示黏膜灶性坏死，固有层中性粒细胞及嗜酸粒细胞浸润和纤维素渗出。较重度病变示有腺体破坏，周围中性多形核细胞浸润伴有典型火山喷发样外观，伪膜形成。极重者黏膜结构完全破坏，固有层广泛波及，覆有厚的融合成片的伪膜。见图1。

图1　PMC病理表现

1.6治疗与预后所有病例确诊后均停用广谱抗生素并给予微生态制剂，并视病情给予不同程度支持治疗(营养及应用血制品等等)。抗生素治疗均首选甲硝唑(0.4 g口服，3～4次/d或0.5 g静脉点滴，2次/d)，治疗终点为大便正常5 d后停药，总疗程10～22 d，平均13.2 d。5例重症病人合用去甲氧万古霉素(0.5 g静脉点滴，2次/d，疗程7～10 d)。1例病人因肾衰合并心衰死亡，治愈率44/45例(97.7%)。停药1 w后复发3例，再次应用甲硝唑口服治疗仍有效。

2　讨　论

绝大多数PMC为CD感染所致。CD为革兰氏阳性厌氧菌，有芽孢，能抵抗多数广谱抗生素。本研究显示广谱抗生素使用仍是PMC患者主要发病原因。此外免疫抑制剂、PPI、抗肿瘤药物也是CD感染重要危险因素。免疫抑制剂及化疗药物损伤消化道黏膜屏障，抑制免疫系统产生保护性免疫球蛋白(血浆IgG及肠黏膜分泌型IgA)从而导致CD感染易化有关〔3,4〕。本组资料显示老年患者比例占71.9%，考虑与老年人肝肾功能减退导致药物代谢减慢以及免疫功能减退有关。外科手术是罹患PMC高危因素，本组资料中有手术史占68.9%，推测原因与手术后禁食、胃肠减压致消化液丢失损伤了肠黏膜屏障以及PPI应用有关。流行病学调查及动物实验均证实PPI是导致CD感染危险因素〔5～7〕。胃酸是机体防御胃肠道感染的重要因素，限制PPI应用是减少和控制CD感染流行的附加方式〔8〕。本组资料中有PPI应用史者占73.3%，也间接反映PPI可促进CD感染发生。

国外文献资料显示克林霉素、头孢菌素、氨苄青霉素类3大类抗生素最易导致抗生素相关性结肠炎及伪膜性肠炎〔8〕。本组资料显示喹诺酮类药物亦是最常见引发PMC抗生素之一，这与国内研究资料相符合。分析原因考虑与国内喹诺酮类药物普遍滥用有关。联合使用抗生素比单一使用抗生素发生PMC摡率更高，且程度更重。

CD主要产生2种致病因子：肠毒素A和细胞毒素B。EIA法检测患者大便的难辨梭菌毒素A和B是常用的诊断方法，但敏感性不高，易产生假阴性结果，并且重复化验价值不大〔2，9〕。细胞培养细胞毒性分析仍是金标准，有93%敏感度及89%特异性，时间需24～48 h，一般医院难以开展。CD大便培养是敏感性较高方法，但周期长，需采用专性厌氧菌培养基，成本高。笔者研究证实结肠镜检查是最快速、可靠诊断PMC方法。结肠镜目前已普及至县级医院，技术水平成熟，其检查简单、易行(绝大多数直接或灌肠1～2次后检查低位结直肠即可)，具有直接确诊意义(发现特征性伪膜)，尤其是需要排除其他容易混淆的疾病时更为重要，并且有助于PMC病情严重程度分级。

PMC治疗有两个目标：缓解病人病情；预防CD传播。因此，必须应用抗生素治疗以达到症状缓解及细菌学治愈。目前常用药物为甲硝唑和万古霉素，此外尚有夫西地酸、利福昔明等〔10〕。疗效差别在大多数研究中都无统计学意义，个别研究认为万古霉素疗效略高。本研究患者均选用甲硝唑作为首选一线药物，其中5例重症病人合用去甲氧万古霉素，均治愈。因例数较少，无法评估单药有效率。有意思的是3例病人停用甲硝唑后出现症状反复，继续应用仍然有效，出院随访症状均缓解。国外研究认为，复发好发生于住院病人，主要因素为住院期间CD再感染，而与甲硝唑导致细菌耐药无关。住院应用抗生素病人中CD感染率高达20%，这可能是PMC住院病人治疗后复发的根源。因此，难治性复发PMC病人院外治疗可减少复发。

关于PMC，笔者在实践中体会：(1)一旦确诊，必须停用广谱抗生素，这是治疗基础。若病情不允许停药，应尽量选用如氨基甙类、万古霉素及替考拉宁等对CD有效抗生素。(2)外科术后病人最易并发PMC，抗生素分级合理使用、不滥用PPI、不用或尽早停用胃肠减压、恢复肠内营养可有效减少PMC发生。(3)视患者情况尽早、逐步恢复肠内营养对结肠上皮修复与重建、免疫力提高是十分重要的，腹泻次数多以及少量便血并非禁忌。(4)甲硝唑静滴或口服均安全、有效，可作为首选一线药物。(5)对危重患者，支持治疗非常重要，如补充白蛋白、血浆及红细胞等等。丙种球蛋白对危重患者应该是有益的。(6)避免应用易蒙停等强力止泻药物，保持大便通畅有助于缩短病程。但应注意补液，保持电解质平衡。思密达(蒙脱石散)有助于保护肠道屏障，中和毒素，对严重腹泻者有益。(7)部分患者治疗5～7 d后因伪膜脱落出现少量便血，这是疾病好转征象，多数无需特殊处理，但极个别病人出血量较大，可影响血流动力学，但多数为一过性或持续数天，应密切观察和及时补红细胞等血制品。

PMC重在预防，抗生素分级、合理应用有助于减少本病发生。住院病人应用抗生素后出现72 h以上的腹泻，尤其是老年患者，应高度怀疑CD感染，若不及时调整，有可能发展至PMC。灌肠后低位结肠镜检查是诊断PMC安全、准确、快速方法〔11〕。

1Bartlett JG,Gerding DN.Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection〔J〕.Clin Infect Dis,2008;46(Suppl 1):S12-8.

2Mohan SS,McDermott BP,Parchuri S，etal. Lack of value of repeat stool testing for Clostridium difficile toxin〔J〕. Am J Med,2006;119(4):356.e7-8.

3Emoto M,Kawarabayashi T,Hachisuga T,etal.Clostridium difficile colitis associated with cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients〔J〕. Gynecol Oncol,1996;61:369-72.

4Resnik E,Lefevre CA. Fulminant Clostridium difficile colitis associated with paclitaxel and carboplatin chemotherapy〔J〕. Int J Gynecol Cancer,2001;9:512-4.

5Yearsley KA,Gilby LJ,Ramadas AV,etal.Proton pump inhibitor therapy is a risk factor for Clostridium difficile -associated diarrhoea〔J〕. Aliment Pharmacol Ther,2006;24:613-9.

6Kaur S,Vaishnavi C,Prasad KK,etal.Comparative role of antibiotic and proton pump inhibitor in experimental Clostridium difficile infection in mice〔J〕. Microbiol Immunol,2007;51:1209-14.

7Nachnani JS,Bulchandani D,Allen MJ. Proton pump inhibitors are an independent risk factor for an increased length of hospital stay in patients with Clostridium difficile infection〔J〕. Indian J Gastroenterol,2008;27:171-2.

8Cunningham R,Dial S.Is ver-use of proton pump inhibitors fuelling the current epidemic of Clostridium difficile-associated diarrhoea〔J〕? J Hosp Infect,2008;70(1):1-6.

9Altindi MM,Usluer S,Ciftci H,etal.Investigation of the presence of Clostridium difficile in antibiotic associated diarrhea patients by culture and toxin detection methods Mikrobiyol Bul,2007;41(1):29-37.

10Nelson RL,Kelsey P,Leeman H,etal.Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults〔J〕. Cochrane Database Syst Rev,2011;9:CD004610.

11Pudhota SG,Loambiase LR,Vega KJ. Detection of Clostridium difficile pseudomembranous colitis in the absence of diarrhoea with an early use of endoscopy in elderly patients〔J〕. J Gen Intern Med,2006;31:196.

〔2016-06-30修回〕

(编辑曲莉)

王洪波(1974-)，男，医学博士，副主任医师，主要从事胃癌血管生成分子学机制研究。

冯世兵(1975-)，男，副主任医师，主要从事消化道肿瘤早期诊断及发病机制研究。

R574.62

A

1005-9202(2016)15-3749-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.064

1山东中医药大学第二附属医院职业病科

2山东大学第二医院消化科