瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效及对胰岛β细胞功能的影响

何军儒　丁菊香　刘靖芳

(酒泉市人民医院内分泌科，甘肃　酒泉　735000)



瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效及对胰岛β细胞功能的影响

何军儒丁菊香刘靖芳1

(酒泉市人民医院内分泌科，甘肃酒泉735000)

目的探讨瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效和对胰岛β细胞功能的影响并观察不良反应。方法选取47例T2DM患者，随机分为对照组和观察组。对照组给予甘精胰岛素治疗，观察组在对照组基础上加以瑞格列奈联合治疗，两组患者均连续治疗12 w。分别比较两组患者治疗前后空腹及餐后2 h血糖(FPG和2 h PG)水平、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、空腹及餐后C肽水平、胰岛素(FINS)分泌水平以及胰岛β细胞功能，并观察记录治疗过程中的不良反应。结果与治疗前比较，对照组和观察组经过治疗后FPG和2 h PG水平和HbA1c水平均有显著下降 (P<0.05)；C肽水平、INS分泌水平均有显著升高 (P<0.05)；胰岛β细胞功能有明显改善 (P<0.05)。与对照组比较，以上指标水平在观察组变化更为显著(P<0.05)。结论瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗T2DM能够平稳控制血糖水平、改善胰岛β细胞功能，值得临床推广使用。

瑞格列奈；甘精胰岛素；2型糖尿病；胰岛功能

糖尿病是一组由多种因素引起的以高血糖为特征的代谢疾病。其主要特征是胰岛β细胞被严重损害丧失胰岛素分泌功能、胰岛素抵抗(IR)或两者兼有〔1〕。2型糖尿病(T2DM)则是以IR为主，或伴有胰岛素分泌相对不足，该病占糖尿病患者90%以上，属于成人发病型糖尿病，多发于35～40岁患者，并伴有多种并发症，如视网膜病变、肾脏病变、外周血管病变及动脉粥样硬化性心脏病等〔2，3〕。目前，对于T2DM的治疗主要有饮食疗法、运动疗法、药物疗法、血糖监测及糖尿病教育等五种方式〔4〕。本研究探讨瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗T2DM的临床疗效和对胰岛β细胞功能的影响并观察不良反应。

1　资料与方法

1.1研究对象随机选取47例2012年1月至2013年3月来我院治疗T2DM患者，所有患者均符合T2DM诊断标准〔5〕。参与患者均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会许可。排除标准：①1型糖尿病患者；②有严重的心、肝、肾等重要器官的功能损害者；③伴有糖尿病足、冠心病等严重并发症患者；④妊娠期或哺乳期T2DM；⑤严重的精神异常患者。47例患者随机分为对照组和观察组，对照组23例，男11例，女12例；平均年龄(55.91±11.72)岁；平均病程(3.9±2.0)年。观察组24例，男12例，女12例；平均年龄(56.27±11.86)岁；平均病程(3.8±1.8)年。两组患者以上指标差异比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法对所有患者进行糖尿病相关知识的宣传与教育，并制定饮食和运动计划，按标准体质量计算，摄入总热量保持在25～30 kCal·kg-1·d-1，运动量为每餐后不少于30 min的散步。在此基础上，对照组每晚9：30给予皮下注射甘精胰岛素，起始剂量为0.2 U·kg-1·d-1，以空腹血糖(FPG)3.9～6.9 mmol/L为目标值，没超过目标值1.0 mmol/L增加甘精胰岛素1 U，出现低血糖(<3.9 mmol/L)时则减少2～6 U，每3天调整剂量一次，待患者FPG水平<6.5 mmol/L时，维持甘精胰岛素剂量。观察组患者在对照组基础上加以口服瑞格列奈治疗，起始剂量为1.0 mg/次，3次/d，根据患者FPG的数值每3天进行一次剂量的调整。两组患者均连续治疗12 w。

1.3观察指标FPG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<10.0 mmol/L视为达标。FPG<3.9 mmol/L或者出现低血糖症状视为低血糖事件。分别对两组患者血糖达标时间、胰岛素用量、低血糖发生率、FPG、2 h PG、FPG和2 h PG治疗前后下降幅度、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、空腹C肽(FCP)及餐后C肽(PCP)水平、空腹胰岛素(FINS)分泌水平以及胰岛β细胞功能进行分析。胰岛素分析前一晚患者停止给药一次，以避免外源胰岛素对检测的干扰。采用葡萄糖氧化酶法测定FPG和和2 h PG；采用高压液相层析法检测HbA1c水平；采用放射免疫法检测INS分泌水平、C肽水平；利用稳态模型(HOMA)分析胰岛β细胞功能(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。观察并记录患者的不良反应 。

1.4统计学分析采用SPSS13.0软件进行t及χ2检验。HOMA-β和HOMA-IR数值经过对数转化处理后进行统计分析。

2　结　果

2.1两组血糖达标时间及药物剂量比较两组患者血糖达标时间比较无统计学意义(P>0.05)。但观察组患者胰岛素日用量较对照组显著降低(P<0.05)。见表1。

表1　两组患者血糖达标时间以胰岛素用量比较±s)

与对照组比较:1)P<0.05

2.2两组患者治疗前后FPG、2 h PG及HbA1c水平变化比较经过12 w的连续治疗后，两组患者的FPG、2 h PG及HbA1c水平均有显著下降(P<0.05)，且观察组的下降幅度更加明显(P<0.05)，表明瑞格列奈与甘精胰岛素联合用药比单独使用甘精胰岛素更能有效地控制患者血糖和HbA1c水平。见表2。

2.3两组患者治疗前后FPG和2 hPG下降幅度比较观察组患者治疗6 w和12 w后FGP和2 h PG的下降幅度明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2　两组患者治疗前后FPG、2 h PG及HbA1c水平变化比较±s)

与本组治疗前比较:1)P<0.05；与对照组治疗后比较:2)P<0.05

表3　两组患者治疗前后FPG和2 h PG下降幅度比较

与对照组比较：1)P<0.05

2.4两组患者治疗前后INS和C肽分泌水平比较两组患者经过治疗后，与治疗前相比，空腹、餐后1 h胰岛素水平、FCP及餐后1 h C肽(1 hPCP)水平均有显著升高(P<0.05)，且观察组较对照组升高幅度更加显著(P<0.05)。见表4。

表4　两组患者治疗前后INS和C肽分泌水平比较±s)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05，下表同

2.5两组患者治疗前后胰岛β细胞功能改善比较经过治疗后，两组患者的HOMA-β均有明显上升(P<0.05)，HOMA-IR均有明显下降(P<0.05)，观察组较对照组变化幅度更加显著(P<0.05)，表明格列奈与甘精胰岛素联合用药比单独使用甘精胰岛素更能有效地改善胰岛β细胞功能。见表5。

表5　两组患者治疗前后胰岛β细胞功能改善比较±s)

2.6不良反应两组患者在12 w的治疗过程中共出现10例不良反应事件，观察组低血糖1例，头晕1例；对照组低血糖5例，头晕3例，观察组低血糖发生率明显小于对照组，且均未出现严重的意识障碍性低血糖事件。

3　讨　论

T2DM是一种慢性代谢内分泌疾病，该病大多数患者体内胰岛素分泌正常，但由于机体对其抵抗而引起高血糖，也有一部分患者由于体内相对性胰岛素分泌不足而引发高血糖〔6〕。T2DM患者的治疗主要通过口服降糖药进行血糖的控制，一般不依赖外源胰岛素，但对胰岛素相对性分泌不足的患者则需要加以胰岛素治疗进行血糖控制〔7，8〕。由于患者需要长期服药，加上部分患者病情加重或耐药性的产生，势必会加大用药剂量或联合用药，因此，往往会出现血糖控制不良而诱发许多并发症如冠心病、动脉粥样硬化性心脏病、高血压、视网膜病变以及肾脏病变等〔9〕。因此T2DM的治疗用药选择起着至关重要的作用。

瑞格列奈属于苯甲酸衍生物，是一种新型口服降糖药，其作用机制是通过与胰岛β细胞膜上的受体相结合，从而关闭ATP敏感性钾离子通道以刺激胰岛素的分泌〔10，11〕。瑞格列奈与磺脲类药物不同的是，其对胰岛β细胞促进作用的发挥是葡萄糖依赖性的，葡萄糖水平越高，其对β细胞的作用越强。瑞格列奈的优点在于能够模拟正常人餐后胰岛素分泌高峰，在进餐前服用，只会在进餐时刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，以防空腹时的不必要刺激〔12〕。

甘精胰岛素是利用基因重组技术合成的新型长效胰岛素类似物。患者皮下注射甘精胰岛素后，机体吸收缓慢，作用时间长，达24 h，避免夜间出现低血糖，因此血药浓度分布较平稳，作用强度较平和，符合生理性基础胰岛素的释放及作用特点〔13〕。国外临床实践表明，在控制空腹血糖方面，甘精胰岛素的作用效果优于中效胰岛素的效果，但其对餐后血糖的控制效果欠佳〔14〕。

本研究结果显示联合用药组与单独使用甘精胰岛素治疗组相比，在血糖控制、刺激胰岛素分泌、C肽合成以及改善胰岛β细胞功能方面效果更加显著，且不良事件发生率低。

1Colosia AD，Palencia R，Khan S.Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies：a systematic literature review〔J〕.Diabetes Metab Syndr Obes，2013;6(2)：327-38.

2谢岚.西格列汀联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的有效性和安全性观察〔J〕.四川医学，2013;34(6)：824-6.

3Bendersky M，Sanchez R.Arterial hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba，2013；70(2)：83-90.

4Dunn CJ，Plosker GL，Keating GM，etal.Insulin glargine：an updated review of its use in the management of diabetes mellitus〔J〕.Drugs，2006;66(12)：1743.

5孟信龙，陈英姿，杜鹏.米格列奈联合甘精胰岛素治疗新诊断2型糖尿病疗效观察〔J〕.实用糖尿病杂志，2013;9(3)：21-2.

6叶向军，兰小春，徐根隆,等.糖化血红蛋白在诊断2型糖尿病中的价值〔J〕.心脑血管病防治，2012;12(4)：306-8.

7Cho JH，Lee JH，Oh JA，etal.Complication reducing effect of the information technology-based diabetes management system on subjects with type 2 diabetes〔J〕.J Diabetes Sci Technol，2008;2(1)：76-81.

8邓文娟，马晓静，邱慧玲，等.罗格列酮及瑞格列奈对新诊断2型糖尿病急性相胰岛素分泌功能影响的研究〔J〕.中国实用内科杂志，2010;30(9)：823.

9Lu J，Zang J，Li H.Impact of three oral antidiabetic drugs on markers of β-cell function in patients with type 2 diabetes：a meta-analysis〔J〕.PLoS One，2013;8(10)：e76713.

10罗涌，向娟，王邦琼,等.瑞格列奈对初诊2型糖尿病患者血糖及第一时相胰岛素分泌的影响〔J〕.重庆医学，2011;40(15)：1473-6.

11Wang W，Bu R，Su Q，etal.Randomized study of repaglinide alone and in combination with metformin in Chinese subjects with type 2 diabetes naive to oral antidiabetes therapy〔J〕.Exp Opin Pharmacother，2011;12(18)：2791-9.

12Scott LJ.Repaglinide：a review of its use in type 2 diabetes mellitus〔J〕.Drugs，2012;72(2)：249-72.

13董敬坚.甘精胰岛素与格列美脲联合治疗口服降糖药控制不佳2型糖尿病的疗效〔J〕.中国老年学杂志，2013;33(12)：2892-3.

14Villar E，Zaoui P.Diabetes and chronic kidney disease：lessons from renal epidemiology〔J〕.Nephrol Therap，2010;6(7)：585.

〔2015-03-19修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

中华医学会临床医学科研专项基金(12020290319)

刘靖芳(1970-)，女，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事糖尿病及其慢性并发症发病机制研究。

何军儒(1969-)，男，副主任医师，主要从事糖尿病研究。

R587

A

1005-9202(2016)15-3720-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.051

1兰州大学第一附属医院内分泌科