阿魏酸钠合成工艺改进研究

尚　峰，柴凤兰

(1.洛阳市质量技术监督检验测试中心，河南 洛阳 471000；　2.河南化工职业学院，河南 郑州 450042)



阿魏酸钠合成工艺改进研究

尚峰1，柴凤兰2*

(1.洛阳市质量技术监督检验测试中心，河南 洛阳 471000；2.河南化工职业学院，河南 郑州 450042)

阿魏酸钠广泛应用于心脑血管等疾病的治疗，其工业合成工艺研究很重要. 本文中我们通过采用有机碱催化、改变后处理方法等方法对现有工艺进行合理优化改进，不仅反应温度温和，而且产率达到97%以上，纯度大于99.7%，操作简单，降低成本，适于工业化.

阿魏酸；阿魏酸钠；有机碱；催化；工艺

阿魏酸(Ferulic acid)是传统中药当归、川芎等的有效成分，它也广泛存在于谷类、蔬菜等植物的叶子和种子中，具有明显的抗氧化和清除自由基作用、抗炎与抗血小板凝集作用、降血脂与保护心血管作用等药理活性. 阿魏酸的钠盐阿魏酸钠(Sodium Ferulate，SF)，俗名当归素，化学名称为反式-3-甲氧基-4-羟基苯丙烯酸钠，有增强造血机能、扩张冠状动脉、抗凝血、抗心肌缺血、抗辐射损伤等作用，临床上广泛用于心血管病、脉管炎、白细胞和血小板减少症、偏头痛、血管性头痛等，效果好、应用广、使用量大[1]. 目前，阿魏酸钠的工业合成方法主要采用吡啶-哌嗪催化合成阿魏酸，然后与碳酸钠反应得到，该方法使用毒性和气味都很大的吡啶，产率不高、后处理麻烦. 有文献报道[2-5]，有机碱可以催化浦尔金反应(Perkin reaction). 根据文献方法[6-7]，本研究探讨了几种有机碱对乙酰阿魏酸合成反应的催化作用，改进了阿魏酸的后处理方法，不仅提高了产率和纯度，而且后处理简单，具有比较好的应用前景. 合成路线如图1所示.

1　实验部分

1.1试剂和仪器

1.1.1试剂

4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(A.R.，国药试剂)，其他试剂均为分析纯.

图1　阿魏酸钠的合成Fig.1　Synthesis of sodium ferulate

1.1.2仪器

XT4A显微熔点测定仪(北京市科仪电光仪器厂，北京)，温度计未校正；岛津紫外可见分光光度计(UV2600，日本)，其他常规玻璃仪器.

1.2阿魏酸钠合成

1.2.1阿魏酸的合成

乙酰阿魏酸合成的一般程序：将0.3 mol的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、0.6 mol的无水醋酸钠、150 mL醋酸酐(1.6 mol)和催化量的有机胺依次加入到250 mL的三口烧瓶中，搅拌回流4 h，反应结束稍冷，转移至烧杯中. 搅拌下慢慢加入适量的水，冷却至室温，静置待沉淀完全，过滤，充分水洗，烘干，得乙酰阿魏酸.

收集水洗后的乙酰阿魏酸0.5 mol转移至500 mL的三口瓶中，加入1:1乙醇-水混合溶液200 mL，氢氧化钠1.5 mol，氢氧化钠溶解后回流1.5 h，稍冷却转移至烧杯中，用1:1盐酸中和至近中性，冰水冷却，析出类白色晶体，用热水进行重结晶，干燥得阿魏酸白色晶体.

1.2.2阿魏酸钠的制备

将重结晶后的阿魏酸0.1 mol(19.4 g)溶于200 mL无水乙醇中，搅拌下慢慢滴入饱和碳酸钠溶液至反应完全，析出白色固体，过滤，用乙醇充分洗涤，干燥，得阿魏酸钠白色晶体21.0 g，产率为97.2%，熔点：175 ℃(分解).

1.2.3产品检验

以水为溶剂，紫外可见光谱法定量检测合成的阿魏酸钠纯度，测定波长λmax= 236 nm.

2　结果与讨论

2.1有机碱对乙酰阿魏酸合成的影响

乙酰阿魏酸的合成采用的是Perkin缩合反应，该缩合反应通过芳香醛与酸酐反应制备β-芳基-α,β-不饱和酸的典型反应，有机碱对该反应具有很好的催化作用. 反应中分别选用苯胺、吡啶、三乙胺、正丁胺、哌啶等有机胺作为催化剂催化乙酰阿魏酸的合成，反应结果见表1.

表1　有机碱对乙酰阿魏酸的合成的催化作用*Table 1　Catalysis of organic alkali to synthesize acetyl-ferulic acid*

*反应条件：n4-羟基-3-甲氧基苯甲醛:n醋酸钠:n醋酸酐:n催化剂=1:2:5.3:0.001, 回流4 h.

从表1可以看出，有机碱对乙酰阿魏酸的产率和纯度都有影响，随着有机碱碱性增大，乙酰阿魏酸的产率及产品纯度明显增加，有机碱的催化活性为：哌啶 > 三乙胺 > 正丁胺 > 吡啶 > 苯胺. 这归因于两方面，一是有机碱与反应中产生的乙酸形成盐，使反应向右进行的趋势增大，同时碱性增强，有利于醋酐形成活性中间体碳负离子，也有利于反应进行；二是有机碱与芳香醛形成了席夫碱，使得醛基的活性增大，所以反应产率增加. 从乙酰阿魏酸的熔程可以看出，有机碱为苯胺时产物的熔程较长，这是因为苯胺的水溶性较差，重结晶过程中完全除去比较困难，在产物中有微量的夹带引起的. 综上，选择哌啶作为催化剂对阿魏酸钠合成工艺进行改进.

2.2有机胺用量对乙酰阿魏酸钠合成的影响

实验过程中以哌啶为选定催化剂，主要原料的物质的量比n4-羟基-3-甲氧基苯甲醛:n醋酸钠:n醋酸酐= 1:2:5.3,回流4 h，探讨了催化剂用量对乙酰阿魏酸合成的影响，实验结果如图2所示.

由图2可以看出，随着催化剂用量的增加，乙酰阿魏酸的收率明显增大. 当催化剂用量超过0.3 mmol时，不仅乙酰阿魏酸的收率明显下降，而且乙酰阿魏酸的熔程明显变长，说明产物中有明显的杂质存在. 催化剂用量过大，会导致醋酸酐的分解，改变了香兰素、乙酸酐和醋酐三种主要反应物的初始原料配比，导致产物的收率明显降低.

图2　催化剂用量对乙酰阿魏酸钠合成的影响Fig.2　Influence of the catalyst loading on the synthesisof acetyl-ferulic acid

2.3阿魏酸的重结晶温度对反应的影响

阿魏酸易溶于热水中，在冷水中溶解度小，因此，选择用热水对阿魏酸粗品进行重结晶. 实验发现，对阿魏酸重结晶时水温对产品的影响比较大，实验结果见表2.

表2　阿魏酸重结晶温度对反应的影响Table 2　Influence of the recrystallization temperature on the reaction

从表2可以看出，阿魏酸用热水重结晶时，温度控制在80 ℃，产率和纯度比较高. 水温低于80 ℃，因为有部分的顺式产物夹带导致产品纯度降低；而温度再高，溶液颜色变黄，杂质增多，同时会增加成本.

实验过程中还发现，乙酰阿魏酸脱乙酰基后的中和反应对反应影响很大，如果盐酸浓度过大，中和至溶液偏酸性，则顺式异构体在重结晶时残留较明显，使阿魏酸的颜色显淡黄色.

2.4阿魏酸钠的形成

由于阿魏酸钠不溶于乙醇，溶于水，因此，实验过程中选择无水乙醇为溶剂，采用将阿魏酸溶于无水乙醇中，然后慢慢加入饱和的碳酸钠溶液使得阿魏酸钠生成白色沉淀析出. 如果直接加入碳酸钠固体，容易导致碳酸钠固体被包夹，得到产品纯度下降.

2.5纯度检测

采用紫外可见光谱法测定产品的纯度，水为溶剂. 检测本方法合成的阿魏酸钠纯度大于99.7%.

3　结论

对阿魏酸钠的合成工艺进行了优化和改进. 结果表明，在合成反应第一步加入有机仲胺对反应有很好的催化作用，与未加有机胺催化相比，乙酰阿魏酸产率增加13.2%；适当控制阿魏酸重结晶阶段热水的温度，可以很好降低副产物的形成，温度在80 ℃最佳；以无水乙醇为溶剂、饱和碳酸钠溶液中和阿魏酸可以得到纯度很高的阿魏酸钠. 该工艺简单、操作方便，易于工业化使用.

[1] 王长芹, 史永明, 刘玉利, 等. 阿魏酸钠临床应用[J]. 中华临床医学杂志, 2008, 9(1): 50-51.

[2] 于辉, 宁正祥. DMAP催化合成α-呋喃丙烯酸[J]. 精细化工, 2006, 23(2): 145-147.

[3] 黄克俊, 裴学海, 吕绍敏, 等. Dmap类化合物的合成及催化Mannich和Perkin反应[J]. 化学试剂, 2016, 38(1): 15-17.

[4] 张春桃, 宫晓艳, 刘金雷, 等. 乙酰阿魏酰氯合成工艺的优化[J]. 中国实用医药, 2008, 3(4): 22-24.

[5] 邹汉勋, 汪凌云, 叶德成, 等. 新型含取代乙烯基香豆素衍生物的合成及其光学性能[J]. 合成化学, 2012, 20(3): 271-275.

[6] 蒋晓慧, 秦大斌, 刘全中, 等. 碳酸钾在糠醛PERKIN反应中的催化作用初探[J]. 化学研究与应用,1999, 1(5): 541-542.

[责任编辑：刘红玲]

Improvement of the industrial synthesis process of the sodium ferulate

SHANG Feng1, CHAI Fenglan2*

(1.TheQualityTechnicalSupervisionandTestCenterofLuoyangCity，Luoyang471000,Henan,China;2.HenanVocationalCollegeofChemicalTechnology,Zhengzhou450052,Henan,China)

The industrial synthesis process of the sodium ferulate (SF) is very important because SF is applied widely in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. The rational optimization of the existing process is accomplished through the addition of organic alkali and the improvement of post-processing method. The new process is suitable for industrialization because of milder reaction temperature, simpler operation, lower cost. Yield and purity of SF are up to 97% and 99.7%, respectively.

ferulic acid; sodium ferulate; organic alkali; catalysis; process

2016-01-17.

河南省高等学校重点科研项目(15A150088).

尚峰(1979-)，男，工程师，主要从事食品药品等化学品的检验分析与研究.*

，E-mail：flc0603@sohu.com.

TQ460.6

A

1008-1011(2016)05-0570-03