骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系

骆媛媛，瞿　华，王　行，魏慧丽，吴　婧，段　阳，刘　丹，邓华聪

(重庆医科大学附属第一医院内分泌内科，重庆　400016)



◇临床研究◇

骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系

骆媛媛，瞿华，王行，魏慧丽，吴婧，段阳，刘丹，邓华聪

(重庆医科大学附属第一医院内分泌内科，重庆400016)

目的通过检测正常人群、肥胖及2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者血浆中骨膜蛋白(periostin)水平，探讨骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及肥胖的关系。方法83例新诊断的T2DM患者(T2DM组)和78例糖耐量(NGT组)正常个体以体质指数(bodymassindex,BMI)≥25kg/m2为分割点，将两组再分为正常体质量(NW)亚组和肥胖(OB)亚组。ELISA法检测骨膜蛋白及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。分析骨膜蛋白与空腹血糖(FPG)、2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、血脂、TNF-α以及BMI、腰臀比(WHR)和血压等指标的关系。通过稳态模型(HOMA)评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)。结果①T2DM组血浆骨膜蛋白水平显著高于NGT组(P<0.01)，T2DM组及NGT组内肥胖亚组血浆骨膜蛋白水平显著高于正常体质量亚组(P<0.01)。②Pearson相关分析显示血浆骨膜蛋白水平与年龄、收缩压、身高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)无相关(P>0.05)，而与舒张压、腰围、臀围、体质量、BMI、WHR、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR及TNF-α呈正相关(P<0.01，P<0.05)，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关(P<0.01)。③以骨膜蛋白为因变量行多元逐步回归分析，骨膜蛋白水平与TG、HOMA-IR、TNF-α独立相关(均P<0.01)。结论新诊断的T2DM和肥胖患者血浆骨膜蛋白水平升高，骨膜蛋白与肥胖、糖脂代谢紊乱、炎症及胰岛素抵抗密切相关。

骨膜蛋白；糖脂代谢紊乱；胰岛素抵抗；肥胖；肿瘤坏死因子-α；糖尿病

近年来的研究提示肝脏可产生多种分泌蛋白，包括成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrowthfactors-21,FGF21)[1]、血清胎球蛋白A(α2-HS-glycoprotein,Fetuin-A)[2]与胰腺衍生因子(pancreatic-derivedfactor,PANDER)[3]等，并以旁分泌或内分泌的方式参与肝脏局部及全身的糖脂代谢。因此，根据各种肝脏分泌蛋白在代谢调控中的不同作用，对其合成和分泌进行针对性的干预有望成为多种代谢疾病的治疗靶点。骨膜蛋白(periostin)是一种进化极为保守的细胞外基质蛋白，LU等[4]对其在肝脏异常表达的作用机制进行了深入的研究，结果提示骨膜蛋白在肝脏中可通过JNK通路参与肝细胞中甘油三酯的沉积。众所周知，JNK通路在诸如肥胖、胰岛素抵抗等各种病理状态中意义斐然[5]，那么，骨膜蛋白是否也同样参与了人体代谢紊乱的病理过程？本研究通过测定2型糖尿病患者、肥胖及正常人群血浆中骨膜蛋白的含量，分析其与糖脂代谢、炎性因子、体脂参数及胰岛素抵抗的关系，探讨骨膜蛋白在以上代谢性疾病中的病理意义。

1　对象与方法

1.1研究对象本研究共纳入研究对象161例，均来自于2014年6月至2015年7月间重庆医科大学附属第一医院内分泌内科门诊，年龄(59.47±7.66)岁。根据1999年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)糖尿病诊断标准筛选T2DM患者83例(T2DM组)，其中女性47例，男性36例。同期选取年龄、性别匹配的糖耐量正常者78例作为对照组(NGT组)，其中女性39例，男性39例。进一步按2000年WHO推荐的亚洲成年人肥胖诊断标准，以BMI≥25kg/m2为分割点将上述两组分为4个亚组：正常糖耐量-正常体质量(NGT-NW)，正常糖耐量-肥胖(NGT-OB)，2型糖尿病-正常体质量(T2DM-NW)和2型糖尿病-肥胖(T2DM-OB)组。本研究获重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，每位研究对象均签署知情同意书。所有糖尿病患者均为新诊断且未接受任何治疗(包括饮食、运动、药物治疗)者。入选标准：①无高血压、肿瘤、骨折病史；②无2型糖尿病严重急、慢性并发症；③受检前1月无急慢性感染、过敏性疾病病史；④无冠心病病史，肝肾功能正常；⑤无长期大量饮酒、吸烟史。排除标准：①继发性肥胖；②妊娠及哺乳期女性。

1.2研究方法

1.2.1人体参数测定所有受试者试验前需戒烟、戒酒1周，保持运动及饮食情况相对稳定。受试者清晨空腹排空膀胱由固定专人采用同一测量工具测定身高、体质量、腰围(WC)、臀围(HC)，其中WC和HC测定最小记录单位为0.1cm。在安静环境下休息5～10min后测量血压。计算BMI(BMI=体质量/身高2)及腰臀比(WHR=WC/HC)。

1.2.2生化指标检测所有受试者清晨空腹(禁食12h、禁饮8h)抽取静脉血，测定糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)及肝肾功能，测定口服75g葡萄糖2h后静脉血糖(2hPG)。通过稳态模型(homeostasismodelassessment,HOMA)评估胰岛素抵抗(HOMA-IR，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5)。其余血样1h内离心，取上清于-80 ℃冻存同批测定骨膜蛋白和TNF-α。血浆骨膜蛋白和TNF-α采用ELISA方法(试剂盒购自武汉优尔生科技有限公司；批间CV<12%，批内CV<10%)测定，血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高压液相法，胰岛素采用化学发光法，血脂采用生化自动分析仪(BeckmanCX-7BiochemicalAutoanalyser,Brea,CA,USA)测定。

2　结　　果

2.1一般临床资料及生化指标的比较T2DM组和NGT组比较，年龄、收缩压、身高、体质量、臀围、BMI差异无统计学意义(P>0.05)；与NGT组比较，T2DM组舒张压、腰围、腰臀比、TC、LDL-C、TG显著升高，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，HDL-C降低(P<0.01)；FPG、2hPG、HbA1c、FINS及HOMA-IR均明显升高, 差异有统计学意义(P<0.01)。

各亚组间糖脂代谢及肥胖相关指标比较：体质量、WC、HC、WHR、BMI在OB亚组均高于其对应的NW亚组(P<0.01)，但在T2DM-OB与NGT-OB组及T2DM-NW与NGT-NW组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；T2DM两个亚组的FPG、2hPG和HbA1c与NGT的两个亚组比较，均明显升高(P<0.05，P<0.01)。T2DM-OB和NGT-OB组TG均高于T2DM-NW和NGT-NW组(P<0.05，P<0.01)；NGT-NW组的HDL-C高于其他3个亚组(P<0.05，P<0.01)；T2DM-OB组的TC均高于NGT-OB和NGT-NW组(P<0.05，P<0.01)；T2DM-OB和T2DM-NW组的LDL-C均高于NGT-NW组(P<0.05，P<0.01)。OB亚组FINS、HOMA-IR均高于对应NW亚组(P<0.01)，以T2DM-OB组升高最显著(P<0.05，P<0.01)。TNF-α水平在T2DM-OB、NGT-OB、T2DM-NW、NGT-NW组依次降低(表1)。

表1各组临床及实验室参数比较

Tab.1Comparisonofgeneralclinicalandlaboratoryindicatorsamongfoursubgroups

±s)

1mmHg=1.333kPa。NGT：正常糖耐量；T2DM：2型糖尿病；NW：正常体质量；OB：肥胖。与NGT-NW比较，aP<0.05，bP<0.01；与NGT-OB比较，cP<0.05，dP<0.01；与T2DM-NW比较，eP<0.05，fP<0.01。

2.2血浆骨膜蛋白水平T2DM组骨膜蛋白[(26.33±4.41)ng/mL]高于NGT组[(24.16±2.51)ng/mL]，差异有统计学意义(P<0.01)。骨膜蛋白在T2DM-OB组最高[(27.78±4.87)ng/mL]，其次依次为NGT-OB组[(25.39±2.18)ng/mL]、T2DM-NW组[(24.52±2.93)ng/mL]、NGT-NW组[(22.87±2.19)ng/mL]，表明肥胖亚组的骨膜蛋白水平均高于其对应的非肥胖亚组(P<0.01，图1、图2)。

2.3骨膜蛋白与体脂、糖脂代谢以及胰岛素抵抗各参数的关系Pearson相关分析提示骨膜蛋白与舒张压、体质量、WC、HC、WHR、BMI、LDL-C、TC、TG、HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TNF-α呈正相关(P<0.05，P<0.01)，与HDL-C负相关(P<0.01)。校正BMI、WC、WHR后，骨膜蛋白与FPG、2hPG、TG、HDL-C、FINS、HOMA-IR、TNF-α仍然相关(P<0.01，表2)。以血浆骨膜蛋白为因变量，舒张压、体质量、WC、HC、WHR、BMI、HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TNF-α为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示TG、HOMA-IR、TNF-α为血浆骨膜蛋白的独立影响因素(P<0.01，表3)。

与NGT比较，aP<0.01。

图2四个亚组间骨膜蛋白水平比较

Fig.2Plasmaperiostinlevelsinsubgroups

与NGT-NW比较，cP<0.05，dP<0.01；与NGT-OB比较，eP<0.05；与T2DM-NW比较，fP<0.01。

表2骨膜蛋白与各指标之间的关系(Pearson相关及偏相关分析)

Tab.2Pearsonandpartialcorrelationofvariablesassociatedwithplasmaperiostin

参数血浆骨膜蛋白rP血浆骨膜蛋白(校正WC、WHR、BMI后)rP年龄-0.0950.231-0.1450.069BMI0.383<0.001--WC0.303<0.001--FPG0.310<0.0010.281<0.0012hPG0.2640.0010.2380.003HbAlc0.2040.010.1100.169TG0.585<0.0010.519<0.001LDL-C0.0890.2640.0440.587HDL-C-0.400<0.001-0.311<0.001TC0.1560.0480.1310.102FINS0.494<0.0010.401<0.001HOMA-IR0.528<0.0010.443<0.001TNF-α0.465<0.0010.421<0.001

表3血浆骨膜蛋白水平影响因素的多元逐步回归分析

Tab.3Multivariablestepwiseregressionanalysisofdifferentparametersaspredictorsofperiostinplasmaconcentration

指标非标准化回归系数回归系数标准误差标准回归系数(β)tP值常量17.7470.633-28.0170.000TG2.4500.3200.4477.6640.000TNF-α0.2850.0630.2724.5530.000HOMA-IR0.7720.1790.2664.3150.000

3　讨　　论

骨膜蛋白(编码基因为POSTN)最早由TAKESHITA等[6]于小鼠成骨细胞系中被发现，故早期又称为骨特异性因子(osteoblast-specificfactor,OSF2)。后续的研究发现其在骨膜和牙周韧带中有表达，故改名为骨膜蛋白[7]。骨膜蛋白由811个氨基酸残基组成，在结构上与昆虫蛋白成束蛋白-1具有同源性，其氨基端由4个昆虫蛋白成束蛋白-1同源性重复区组成(FAS结构域)，并与富含半胱氨酸残基(EMI结构域)的结构域相邻；其羧基端则含有一个肝素结合位点，可通过与细胞外基质蛋白结合促进细胞与基质间的相互作用[6]。骨膜蛋白可由机体多种组织分泌，但表达水平不一，在富含胶原的组织中含量较高，故高表达骨膜蛋白的组织往往都能承受较高的机械应力，如心脏瓣膜、肌腱、骨膜、牙周韧带、角膜[8]。近年来的研究提示骨膜蛋白参与了NF-κB/STAT3、PI3K/Akt及FAK等信号通路，并且在骨质重塑、肿瘤、动脉粥样硬化、过敏性疾病等病理生理过程中扮演着重要的角色[9]。在代谢性疾病方面，近年研究提示，骨膜蛋白在骨骼肌、肝脏、脂肪组织中的异常表达与糖脂代谢紊乱及肥胖相关[4,10]。本研究针对不同糖耐量及体质量患者血浆骨膜蛋白水平进行分析，旨在进一步阐明骨膜蛋白在代谢相关疾病中的价值。

最近的一项动物实验提示骨膜蛋白可通过下调脂肪酸氧化基因的表达从而参与肝脏甘油三酯代谢。该研究表明，机体长期营养过剩的状态可通过碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrateresponseelementbindingprotein,ChREBP)上调肝脏的骨膜蛋白，并进一步通过整合素α6β4激活Rac1从而上调JNK通路的活性，再经c-Jun导致Ppara(PPARα的编码基因)启动子的RORα结构域的转录活性降低，并下调PPARα及其所调控的脂肪酸氧化靶基因，最终导致肝脏及血清TG水平升高[4]。本研究发现，血浆骨膜蛋白水平与TG、TC呈正相关，与HDL-C呈负相关；多元逐步回归分析表明TG是骨膜蛋白的独立影响因素。以上结果均提示骨膜蛋白与脂代谢，尤其是TG代谢紊乱密切相关。同时TG作为一种主要能量来源，通常储存于脂肪组织中，而其在肝脏中的异常增多则与代谢综合征密切相关[11-12]。因炎症和胰岛素抵抗是代谢综合征的重要病理机制，我们的研究则着重于探讨肥胖与T2DM患者血浆骨膜蛋白与以上两者的关系，而这方面研究国内外鲜有文献报道。

为了阐明肥胖母体的后代发生代谢综合征风险增加的机制，THAKALI等[13]按照BMI把妊娠期妇女分为正常组及肥胖组，并应用基因芯片技术分别对娩出婴儿的脐带血进行分析，结果提示POSTN在肥胖组的表达增加。BOLTON等[10]则以嗜沙肥鼠(具有胰岛素抵抗及T2DM特性)为研究对象，探究机体各种组织中的分泌蛋白与糖代谢及肥胖的关系。研究结果提示，骨骼肌、脂肪组织中的骨膜蛋白在正常糖耐量/正常体型组、糖耐量减低/超重组、糖尿病/肥胖组的表达依次增加，在脂肪组织中的表达则以内脏脂肪为甚。进一步使用组织分离的方法证实骨膜蛋白主要由脂肪组织中的脂肪细胞表达，基质细胞及血管内皮细胞则表达甚微[12]。该研究提示，骨膜蛋白与肥胖及糖尿病的关系密切，但肥胖及T2DM对骨膜蛋白表达的影响则尚不清楚。本研究针对不同体质量及不同糖耐量的患者进行分组分析，结果提示肥胖组血浆骨膜蛋白的水平较正常体质量组明显升高；相关分析显示骨膜蛋白与肥胖指标如WC、体质量、BMI、WHR均呈正相关，进一步说明骨膜蛋白与肥胖密切关联。我们还观察到与正常糖耐量人群相比，骨膜蛋白水平在新诊断的T2DM患者升高，与正常糖耐量-肥胖组及T2DM-非肥胖组比较，骨膜蛋白水平在肥胖伴T2DM组更高，说明肥胖和糖代谢异常对骨膜蛋白表达上调可能具有累加作用。

胰岛素抵抗是肥胖和T2DM的共同特征，其主要表现为高胰岛素血症、高糖状态。目前研究认为，胰岛素抵抗的发生机制与炎症密切相关，肥胖和T2DM也被认为是慢性低度炎症性疾病[14]。本研究中，炎性因子TNF-α在肥胖及T2DM患者中明显升高，说明随着肥胖及T2DM的发生，炎症也伴随加重。新近的研究提示骨膜蛋白在气道炎症、皮肤软组织炎症、动脉粥样硬化、肝脏炎症等病理状态的炎性微环境状态中发挥了重要的作用[15]。AMARA等[16]使用TNF-α干预HepG2细胞，观察到骨膜蛋白mRNA表达上调了4倍左右。另外一项动物试验[4]以敲除编码骨膜蛋白基因的db/db小鼠为试验对象，结果提示试验组较野生小鼠组空腹血糖及胰岛素敏感性有明显改善，持续地给予小鼠静脉注入高渗葡萄糖可提高其肝脏的骨膜蛋白表达水平，并与葡萄糖的输注呈现速度依赖性。上述研究证实了高糖及炎症状态具有上调骨膜蛋白表达的作用，与本研究结果相一致。同时本研究采用Pearson相关分析显示，骨膜蛋白与血糖、HOMA-IR及炎症因子TNF-α呈显著正相关，且在校正了肥胖指标后，骨膜蛋白与HOMA-IR及TNF-α仍然显著相关；进一步多元逐步回归分析显示，HOMA-IR、TNF-α是骨膜蛋白的独立影响因素。以上结果说明，胰岛素抵抗和炎症状态对骨膜蛋白表达的影响可能并不依赖于肥胖，但其对骨膜蛋白调控的具体机制国内外鲜有文献报道。目前，骨膜蛋白在肥胖及T2DM个体中表达升高的机理尚未完全阐明，还需要大量的基础及临床研究去论证。

本研究结果表明，血浆骨膜蛋白水平在T2DM及肥胖患者体内均升高，且骨膜蛋白水平与糖脂代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗及炎症的程度密切相关。深入研究骨膜蛋白在以上病理状态中的作用通路，并对其针对性地干预具有重要的价值。

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(编辑邱芬)

Relationshipofplasmaperiostinwithglucolipiddisorderandinsulinresistance

LUOYuan-yuan,QUHua,WANGHang,WEIHui-li,WUJing,DUANYang,LIUDan,DENGHua-cong

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

ObjectiveTodetectplasmaperiostinlevelinnormalpopulation,patientswithobesityortype2diabetesmellitus(T2DM)soastoexploretherelationshipofperiostinwithglucolipidmetabolism,insulinresistanceandobesity.MethodsWeenrolled83patientswithnewlydiagnosedT2DM(T2DMgroup)and78patientswithnormalglucosetolerance(NGTgroup)anddividedeachgroupintonon-obeseandobesesubgroups.Obesitywasdefinedasbodymassindex(BMI)≥25kg/m2accordingtotheWorldHealthOrganization—WesternPacificRegionDiagnosticCriteria(2000).BodyfatparametersweremeasuredandBMI,waist-hipratio(WHR)wereevaluated;meanwhile,thelevelsofbloodglucolipidparametersandfastinginsulinwerealsodetermined.Insulinresistanceindex(IR)wasassessedbyhomeostasismodelassessment(HOMA).Theconcentrationsofplasmaperiostinandtumornecrosisfactoryα(TNF-α)weredetectedbyELISA.ResultsPlasmaperiostinlevelwassignificantlyhigherinT2DMgroupthaninNGTgroup(P<0.01).Thelevelofplasmaperiostininsubjectswithobesitywasalsohigherthanthatinsubjectswithnon-obesityinbothT2DMandNGTgroups(P<0.01).Correlationanalysisshowedthatplasmaperiostinlevelwaspositivelycorrelatedwithdiastolicbloodpressure,weight,waistcircumference,WHR,BMI,glycosylatedhemoglobin,fastinginsulin,fastingplasmaglucose, 2hpostprandialplasmaglucose,totalcholesterol,triglycerides,HOMA-IR,andTNF-α(P<0.01, P<0.05);butnegativelycorrelatedwithhigh-densitylipoprotein-cholesterol(P<0.01).MultiplelinearregressionshowedthatHOMA-IR,triglycerides,andTNF-αwereindependentrelatedfactorsininfluencingthelevelofplasmaperiostin(P<0.01).ConclusionPlasmaperiostinlevelwasincreasedinobesityandT2DMsubjectsandwascloselycorrelatedwithbodyfatdisposition,glucolipidmetabolism,insulinresistanceandinflammation.

periostin;glucolipiddisorder;insulinresistance;obesity;TNF-α;diabetesmellitus

2015-12-02

2016-03-21

国家自然科学基金资助项目(No.81270911,81070639,30771038)；国家临床重点专科建设项目资助

邓华聪.E-mail:huacong_deng@163.com

R58

A

10.7652/jdyxb201605020

SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81270911, 81070639,and30771038)andtheNationalKeyClinicalSpecialtiesConstructionProgramofChina

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1411.024.html(2016-08-03)