胚胎/多能干细胞标记物Oct3/4在乳腺浸润性小叶癌中的表达及其对分子分型的意义

周国江，何潇言，王鸿雁，韩玉翠，赵子龙，杨　勇

(1. 西安交通大学第一附属医院病理科，陕西西安　710061；2. 安康市中心医院病理科，陕西安康　725000；3. 西安交通大学医学部，陕西西安　710061)



◇临床研究◇

胚胎/多能干细胞标记物Oct3/4在乳腺浸润性小叶癌中的表达及其对分子分型的意义

周国江1,2，何潇言3，王鸿雁1，韩玉翠2，赵子龙2，杨勇2

(1. 西安交通大学第一附属医院病理科，陕西西安710061；2. 安康市中心医院病理科，陕西安康725000；3. 西安交通大学医学部，陕西西安710061)

目的研究干细胞标记物Oct3/4在乳腺浸润性小叶癌组织中的表达及其对分子分型的意义。方法回顾性分析67例临床病理和术后随访资料完整的乳腺癌患者，采用免疫组织化学方法检测乳腺浸润性小叶癌及正常乳腺组织中Oct3/4的表达情况，探讨Oct3/4表达与其分子分型及临床病理参数的关系。结果Oct3/4在癌组织中的阳性率明显高于癌旁正常乳腺组织(P<0.05)；Oct3/4在基底细胞样型、LuminalA型、LuminalB(HER2-)型、LuminalB(HER2+)型、HER2(+)型浸润性小叶癌阳性表达率分别为77.78%、29.63%、14.28%、20%、21.43%，差异有统计学意义(P<0.05)；Oct3/4与CK5/6的表达呈正相关性(r=0.394，P<0.05)；Oct3/4阳性表达与患者年龄、是否绝经、肿瘤大小、腋淋巴结转移情况、AJCC分期、患者生存状况及组织学分型均无相关性。结论干细胞标志物Oct3/4表达可能与乳腺浸润性小叶癌的发生相关，但与其进展和预后关系不明显；Oct3/4表达与浸润性小叶癌的基底细胞样型存在一定相关性；Oct3/4与CK5/6在分子机制上可能存在一定的联系。

乳腺浸润性小叶癌；分子分型；免疫组织化学；Oct3/4；干细胞标记物

Oct3/4是POU转录因子家族中的一员，主要作用是调控胚胎干细胞的生长和分化，它也是干细胞全能/多能性状态与分化状态转变的重要指标[1]，通过调控其下游靶基因参与正常发育的过程，尤其在胚胎早期发育中起重要作用。有学者研究发现，Oct3/4表达可能影响乳腺浸润性导管癌的浸润、转移及预后[2]。但目前其在浸润性小叶癌中的研究较少。本研究采用免疫组织化学方法检测乳腺浸润性小叶癌及正常乳腺组织中Oct3/4的表达情况，并分析其与浸润性小叶癌的分子分型及临床病理参数关系，探讨干细胞标记物Oct3/4在浸润性小叶癌中的表达及对分子分型的意义。

1　材料与方法

1.1材料收集陕西省安康市中心医院2002～2014年间乳腺癌手术切除病例，经病理形态学筛选及免疫组化标记确诊为浸润性小叶癌的67例石蜡组织样本。患者均为女性，年龄43～78岁，中位年龄60岁，术前未行放射或化学治疗。其中绝经患者58例，19例患者有同侧腋窝淋巴结转移。患者电话随访截至2014年12月，病例随访时间12个月～132个月，平均34.08个月。35例患者因为乳腺癌或治疗相关因素死亡。根据2012年WHO乳腺肿瘤分类[3]和2009年美国癌症联合委员会(AJCC)肿瘤分期标准，分别对手术标本进行病理组织学分型和术后临床病理分期。

1.2主要试剂鼠抗人即用型单克隆抗体转录因子Oct3/4(Oct3/4，MAB-0618)、P120连接蛋白(P120,MAB-0621)、钙粘附蛋白-E(E-cadherin,MAB-0589)、Ki-67核抗原(Ki-67，Kit-0005)、细胞角蛋白5/6(CK5/6,Kit-0018)，兔抗人即用型单克隆抗体雌激素受体ER(ER,Kit-0012)、孕激素受体PR(PR，Kit-0013)、表皮生长因子受体2(HER2,RMA-0701) 以及二抗MaxVisionTMHRP(KIT-5020)、DAB显色试剂盒(DAB-0031)、EDTA修复液(MVS-0099)和柠檬酸修复液(MVS-0066)均购于福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3免疫组化MaxVision法操作按试剂说明书进行。用已知阳性组织作为阳性对照，用PBS代替一抗作为阴性对照。ER、PR、P120、E-cadherin、Ki-67、CK5/6、HER2采用柠檬酸高温高压热修复，Oct3/4采用EDTA热修复。

1.4乳腺癌分子分型方法采用“2013StGallen共识”[4]进行乳腺癌免疫组化分子分型，LuminalA型:ER(+)/PR(+)、HER2(0/1+)、Ki-67低表达(index<14%)、PR高表达(index≥20%)；LuminalB(HER2-)型：ER(+)、HER2(0/1+)，同时满足下列其中1条，①Ki-67高表达(index≥14%)，②PR阴性及低表达(index<20%)；LuminalB(HER2+)型：ER(+)、HER2(3+)、任何Ki-67、任何PR；HER2过表达型：ER(-)、PR(-)、HER2(3+)，基底细胞样型ER(-)、PR(-)、HER2(0/1+)。

1.5结果判读免疫组化阳性结果定位：ER、PR、Oct3/4、Ki-67阳性表达定位于细胞核，HER2阳性表达定位于细胞膜，CK5/6、P120、E-Cadherin阳性表达定位于细胞质。免疫组化阳性判读标准：①Oct3/4以阳性表达程度和阳性细胞数两项指标综合判定，阳性表达程度的判定：无色计为0分，淡黄色计1分，棕黄色计2分，棕褐色计为3分；阳性细胞数(阳性细胞占肿瘤细胞百分比)：<5%时计0分，5%～25%计1分，≥25%计2分；染色强度得分与阳性细胞数得分相加，总分≥3分为判读为阳性[5-6]。②ER、PR当≥1%肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时，即为阳性[7]。③HER2判读标准依据乳腺癌HER2检测指南(2014版)[8]：(3+)判读为阳性，>10%的浸润癌细胞呈现强、完整的细胞膜棕褐色。(2+)不确定表达，分两种情况，第1种为>10%的浸润癌细胞呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色，第2种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。(1+)判读为阴性，>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；(0)判读为阴性，无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。④CK5/6、E-cadherin和P120阳性表达定位于细胞质，阳性细胞数>10%判读为阳性[9]。⑤Ki-67阳性表达定位于细胞核，阳性程度棕黄或棕褐色，阳性细胞<14%为低表达，≥14%为高表达[4]。

1.6统计学方法采用SPSS19.0统计学软件进行分析。组间比较采用χ2检验和非参数秩和检验，Spearman双变量相关分析指标间的相关关系。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结　　果

2.1免疫组化染色结果67例浸润性小叶癌细胞P120细胞质阳性，E-cadherin细胞膜及细胞质阴性，21例Oct3/4细胞核阳性，9例CK5/6细胞质阳性(图1)。

2.2组织学分类及分子分型结果组织学分类结果：经典型45例，变异型7例、混合型15例；分子分型结果：LuminalA型27例，LuminalB(HER2-)型7例，LuminalB(HER2+)型10例，HER2过表达型14例，基底细胞样型9例。

图1各免疫指标的阳性或阴性结果

Fig.1Positiveornegativeresultsofimmunohistochemistry(MaxVision, ×200)

A：Oct3/4(+)；B：E-cadherin(-)；C：P120(+)；D：CK5/6(+)。

2.3癌组织和癌旁乳腺组织中Oct3/4的表达情况Oct3/4在浸润性小叶癌中的阳性表达率为31.34%(21/67)，明显高于癌旁正常乳腺组织的2.98%(2/67)，差异有统计学意义(χ2=18.948，P<0.001)。

2.4Oct3/4表达与临床病理因素的关系Oct3/4在不同年龄组、是否绝经、肿瘤大小分组、腋窝淋巴结转移分组、AJCC分期及组织学分型中表达差异均无统计学意义，Oct3/4在分子分型中的基底细胞样型表达率为77.78%(7/9)，高于LuminalA型的29.63%(8/27)，LuminalB(HER2-)型的14.28%(1/7)，LuminalB(HER2+)型的20%(2/10)，HER2过表达型的21.43%(3/14)，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1Oct3/4与浸润性小叶癌临床病理参数的关系

Tab.1RelationshipbetweenOct3/4andclinicopathologicparameters

临床病理指标nOct3/4-+χ2P值年龄(岁) ≤60岁432914 >60岁241770.0820.774绝经 是584018 否9630.0190.890肿瘤直径 ≤2cm1486 >2～≤5cm362610 >5cm171251.1050.576腋窝淋巴结 转移19127 未转移4834140.3730.542临床病理指标nOct3/4-+χ2P值AJCC分期 Ⅰ、Ⅱ期32239 Ⅲ、Ⅳ期3523120.2950.587组织学分型 经典型453114 变异型752 混合型151050.0540.973分子分型 LuminalA型27198 LuminalB(HER2-)型761 LuminalB(HER2+)型1082 HER2过表达型14113 基底细胞样型92710.6800.030*

*P<0.05。

2.5Oct3/4表达与患者生存状况的关系67例浸润性小叶癌，因乳腺癌或治疗相关因素死亡35例，其中Oct3/4阳性表达14例，阳性率为40%(14/35)，存活32例中Oct3/4阳性表达7例，阳性率为21.87%(7/32)，两者比较差异无统计学意义(χ2=2.552，P=0.110)。

2.6Oct3/4与CK5/6表达的相关性分析Oct3/4阳性表达21例，CK5/6阳性表达9例，两者之间共同表达7例，分别占Oct3/4和CK5/6阳性病例的77.8%(7/9)及30.0%(7/21)，两者表达率差异有统计学意义(χ2=10.417，P<0.05)。进一步用Spearan等级相关分析发现，本组病例中Oct3/4与CK5/6的表达呈正相关关系(r=0.394，P<0.05)。

3　讨　　论

肿瘤干细胞学说认为，肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新、无限增殖及分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键[10]。干细胞表型可由Nanog、Oct3/4、Sox2、Nestin和CD34几种特殊转录因子来确定[11]。其中Oct3/4也被称为Oct3、Oct4、POU5FI、OTF3或0TF4，是POU转录因子家族中的一员，其编码基因Pou5fl定位于染色体6p21.3区[12]，是调控胚胎干细胞生长和分化的转录因子，也是干细胞全能/多能性状态与分化状态转变的标志，Oct3/4通过调控其下游靶基因而参与正常发育过程，尤其在早期胚胎发育中起重要作用。NIWA等[13]认为，Oct3/4基因与胚胎干细胞分化密切相关，Oct3/4控制着多能干细胞的数量。他们发现，人为调控Oct3/4基因在胚胎干细胞中的表达水平可使胚胎干细胞向不同方向分化。使用免疫组化方法检测Oct3/4，发现其不仅在胚胎和生殖细胞肿瘤中表达，而且在胰腺癌Capan-2、Pan-1细胞系、肝癌Mahlava细胞系、宫颈癌Hela细胞株、人乳腺癌MCF-7细胞系和膀胱癌组织中也检测到了Oct3/4的表达[14-15]；进一步的研究还发现，在乳腺癌和胰腺癌等肿瘤细胞中Oct3/4的表达程度随着肿瘤细胞的分化而降低，推测Oct3/4下调受阻可能是导致癌干细胞向癌细胞转化的重要因素[16]。

对乳腺癌的发生机制通常认为[17]：乳腺癌细胞起源于正常乳腺干/祖细胞的肿瘤性转化，转化后的乳腺癌干细胞在自我更新过程中，由于突变、表遗传改变和微环境影响，产生遗传与发育上不同的瘤细胞新亚群。目前已有学者对乳腺癌与干细胞标记物Oct3/4的关系进行研究，发现Oct3/4表达可能影响乳腺浸润性导管癌的浸润、转移及预后，但在不同分子亚型间的作用无显著差异[2]。乳腺浸润性小叶癌与浸润性导管癌相比，有着显著的形态学、分子特征以及独特的临床行为，其发病率也在持续升高[18]。目前大多数研究乳腺癌的文献均以浸润性导管癌作为研究对象，而以浸润性小叶癌作为研究对象的文献较少。本研究以浸润性小叶癌作为研究对象，探讨干细胞标记物Oct3/4在乳腺浸润性小叶癌组织中的表达及其意义，以期观察与浸润性导管癌结果是否相同。

本研究结果表明，Oct3/4在乳腺组织和乳腺癌组织中的表达位于细胞核，在癌旁正常乳腺组织表达极低，提示正常乳腺上皮细胞发育成熟，失去了分化能力，所以干细胞标记物Oct3/4表达水平明显下降或缺失，而干细胞标记物Oct3/4在浸润性小叶癌组织中的表达相对癌旁正常乳腺组织明显增高，提示Oct3/4表达可能与乳腺浸润性小叶癌的发生相关。

本研究通过对比Oct3/4的表达情况与临床病理因素的关系发现：Oct3/4在浸润性小叶癌组织中表达在不同年龄组及是否绝经分组中均无显著性，提示年龄和月经状态并不是影响Oct3/4在浸润性小叶癌中表达的重要因素；同时Oct3/4在浸润性小叶癌组织的表达与肿瘤大小分组、腋淋巴结转移分组、AJCC分期及患者生存状况(病死率)也无明显相关性，提示Oct3/4表达对浸润性小叶癌发展和预后的影响并不明显。而叶文忠等[2]报道Oct3/4的表达可能影响乳腺癌的浸润、转移及预后,与本研究不一致，可能与选取研究的乳腺癌组织类型不同有关，显示了浸润性小叶癌与浸润性导管癌的不同性；另一种可能的原因我们推测是因为浸润性小叶癌组织学分级高且预后相对浸润性导管癌差。这两点因素可能遮盖或重叠了Oct3/4在浸润性小叶癌中发展和预后的影响。由于Oct3/4在乳腺癌中的研究报道少，上述原因是否正确有待后续研究进一步探讨。

近期有文献报道，乳腺癌干细胞表型在分子亚型中的管腔型所占比例最高，其他亚型所占比例较低[19]；但徐磊等[20]的研究表明，基底细胞样型乳腺癌具有较高的表达率。本研究显示，Oct3/4在浸润性小叶癌分子分型中的基底细胞样型呈高表达，并显著高于LuminalA型、LuminalB(HER2-)型、LuminalB(HER2+)型和HER2过表达型，我们选取样本为浸润性小叶癌，虽然与文献报道所用浸润性导管癌不同，但结果相似，提示Oct3/4在乳腺癌组织中的表达与分子分型关系相对于组织学分型更为密切，并且Oct3/4的表达与基底细胞样型相关。

CK5/6是一种高分子角蛋白，其一般表达在皮肤的基底细胞、前列腺的基底细胞，在乳腺癌分子分型的基底细胞样型中CK5/6高表达[4]，并且有研究报道CK5/6+细胞被认为是乳腺干细胞/祖细胞标记物[21]，而Oct3/4也是一种干细胞标记物。因此，我们进一步研究浸润性小叶癌组织Oct3/4表达与CK5/6表达是否存在相关性。结果显示，Oct3/4与CK5/6两者之间共同表达者7例，分别占Oct3/4和CK5/6病例的77.8%(7/9)及30.0%(7/21)，两者表达率差异有统计学意义，而且两者表达呈正相关关系。提示干细胞标记物Oct3/4和乳腺干细胞标记物CK5/6在分子机制上可能存在一定的联系，有待进一步探讨。

2012版的乳腺肿瘤分类指出，非特殊类型浸润性导管癌建议更名非特殊类型浸润性癌[22]。因为浸润性导管癌和浸润性小叶癌均认为起源于乳腺终末导管小叶单位，虽然两者起源相同，但临床表现和预后仍有很大差别，浸润性小叶癌具有较高的转移率(包括远处转移)，在临床上最早发生转移的乳腺癌中，浸润性小叶癌占较高的比例。另外浸润性小叶癌的转移部位和非特殊型浸润性导管癌不同，浸润性小叶癌更易侵犯骨、胃肠道、子宫、脑膜、卵巢和浆膜；而非特殊型浸润性导管癌多转移至肺、胸膜及中枢神经系统。目前，浸润性小叶癌和浸润性导管癌已有具体的针对性治疗策略，而对于利用靶向治疗的方法也有了很大的进展，如诱导分化治疗[23]、端粒酶拮抗剂治疗[24]及溶瘤病毒治疗等，将有可能成为根除乳腺癌干细胞并治愈乳腺癌的希望。研究Oct3/4在浸润性小叶癌中的临床病理意义对弥补以往乳腺癌研究时仅选取浸润性导管癌作为研究对象有重要的意义。

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(编辑卓选鹏)

ExpressionofOct3/4inbreastinvasivelobularcarcinomaanditsmolecularsubtypesignificance

ZHOUGuo-jiang1,2,HEXiao-yan3,WANGHong-yan1,HANYu-cui2,ZHAOZi-long2,YANGYong2

(1.DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061; 2.DepartmentofPathology,AnkangCentralHospital,Ankang725000;3.Xi’anJiaotongUniversityHealthScienceCenter,Xi’an710061,China)

ObjectiveToexploretheexpressionofOct3/4inthemolecularsubtypeofinvasivelobularcarcinomaofthebreastanditsclinicopathologicalsignificance.MethodsBasedonthecompleteandfollow-upclinicopathologicaldataandanalysisof67casesofinvasivelobularcarcinoma,theexpressionofOct3/4ininvasivelobularcarcinomaandnormalbreasttissueswasdetectedusingimmunohistochemistry;therelationshipsamongOct3/4expression,itsmolecularsubtypeanditsclinicopathologicalparameterswereanalyzed.ResultsThepositiverateofOct3/4incarcinomawassignificantlyhigherthanthatoftheadjacentnormalbreasttissue(P<0.05).TheOct3/4-positiveexpressionratesinbasal-likesubtype,luminalAsubtype,luminalB(HER2-)subtype,luminalB(HER2+)subtypeandHER2+subtypeofinvasivelobularcarcinomawere77.78%, 29.63%, 14.28%, 20%and21.43%,respectively(P<0.05).TheexpressionofOct3/4waspositivecorrelatedwiththatofCK5/6 (r=0.394, P<0.05).ThepositiveexpressionofOct3/4didnotnecessarilydependonpatient’sage,histologicaltype,menopausalstatus,tumorsize,axillarylymphnodemetastasis,AJCCstagingorsurvivalofthepatients.ConclusionTheexpressionofOct3/4iscorrelatedwiththebasal-likesubtypeofinvasivelobularcarcinoma.TheexpressionofOct3/4maybeassociatedwiththeoccurrenceofinvasivelobularcarcinoma,thoughitmaynotbeappliedtotheprogressandprognosisofinvasivelobularcarcinoma.TheremaybecertaincorrelationbetweenOct3/4andCK5/6consideringmolecularmechanism.

breastinvasivelobularcarcinoma;molecularsubtype;immunohistochemistry;Oct3/4;stemcellmarker

2016-01-15

2016-04-03

王鸿雁.E-mail:whycc0320@126.com

R737.9

A

10.7652/jdyxb201605013

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1358.016.html(2016-08-03)