血清可溶性肿瘤坏死因子受体与精神分裂症短期疗效的关系

王　崴，陈　策，郭丽阳，贾　敏，姜文慧，李雅妹，杨小波，朱　峰

(西安交通大学第一附属医院：1.精神科；2.转化医学中心，陕西西安　710061)



◇临床研究◇

血清可溶性肿瘤坏死因子受体与精神分裂症短期疗效的关系

王崴1，陈策1，郭丽阳1，贾敏1，姜文慧1，李雅妹1，杨小波1，朱峰2

(西安交通大学第一附属医院：1.精神科；2.转化医学中心，陕西西安710061)

目的分析首发精神分裂症患者血清内可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)水平与临床特征和短期治疗效果的关系，评估sTNFR作为抗精神病药短期疗效标记物的价值。方法符合国际疾病分类标准第10版(ICD-10)中精神分裂症诊断标准的首发精神分裂症患者49名，并选取与病例组人口统计特征无统计学差异的健康对照66名；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有受试对象的血清sTNFR1和sTNFR2浓度；采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估精神分裂症患者组的精神病理症状，并对其中完成随访的26名患者，评估药物治疗6周后的短期疗效。并进一步分析与sTNFR1和sTNFR2的相关性。结果精神分裂症患者治疗前血清sTNFR1和sTNFR2水平高于对照组(P<0.000 1)。sTNFR1与治疗前后PANSS阳性症状总分(治疗前rs=0.56，P<0.001；治疗后rs=0.41，P=0.007)及PANSS总分正相关(治疗前rs=0.42，P=0.004；治疗后rs=0.27，P=0.034)，而sTNFR2与治疗前后PANSS各项得分均不相关(P>0.05)。此外，治疗6周后有治疗效应组血清内sTNFR1浓度低于无治疗效应组(P<0.000 1)，sTNFR1下降水平与药物疗效相关(rs=0.679，P<0.01)。结论首发精神分裂症患者血清sTNFR1和sTNFR2升高，血清sTNFR1上调与症状严重程度有相关性，治疗后血清sTNFR1下降程度可预测抗精神病药的短期疗效。

首发精神分裂症；可溶性肿瘤坏死因子受体；药物疗效；阳性和阴性症状量表(PANSS)

精神分裂症(schizophrenia)是一种慢性致残性精神疾病，伴有不同表现的思维、情感和认知障碍。尽管过去数十年已开展大量研究，但是目前对精神分裂症的发病机制仍不清楚。一般认为精神分裂症是大量易感基因和环境因素交互作用发生的复杂疾病[1]。近年来，越来越多的证据表明精神分裂症与慢性炎症及免疫失调引起的神经发育异常有关。大量证据表明，促炎症细胞因子穿过血脑屏障进入神经中枢后，除调控炎症反应外，还可调控多种神经生物学过程，包括神经可塑性、神经递质传递、细胞核内信号转导和神经发生[2-3]。以往研究证实，精神分裂症患者在发病状态时，血清内白介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-6、IL-8、干扰素-γ(interferon-γ,INF-γ)和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)水平上调，认为精神分裂症与高活性的炎症状态有关[4-5]。在对精神分裂症患者血清中表达异常细胞因子分析的基础上，MONIJ等[6]学者提出精神分裂症小胶质细胞假说，推测过度激活的小胶质细胞释放超量促炎细胞因子和自由基而造成的异常神经发生和神经元退化可能是精神分裂症发病的重要原因。

TNF-α是一种作用强烈的促炎细胞因子，在多项研究中均发现精神分裂症患者血清中该细胞因子表达上调[5]。TNF-α可结合在效应细胞表面的TNF受体(TNFR)上发挥生物学效应，该受体有2个亚型：TNFR1和TNFR2。血清中存在可溶性TNFR(solubletumornecrosisfactorreceptor,sTNFR)，低浓度sTNFR可以稳定TNF-α活性，而高浓度sTNFR则会削弱TNF-α的生物效应。血清中TNFR，特别是sTNFR1，是稳定而可靠的TNF-α系统活性标记物。一些研究发现TNFR是比TNF-α更加敏感和稳定的炎症活性标记物[7]。以往研究已经发现巴西精神分裂症患者血清中sTNFR表达上调，而较少报道其他种族精神分裂症患者的表达情况；其与精神分裂症症状严重程度和药物疗效的关系也尚不清楚。本研究分析首发精神分裂症患者血清内sTNFR水平与临床特征和短期治疗效果的关系，以评估sTNFR作为抗精神病药短期疗效标记物的价值。

1　对象与方法

1.1对象精神分裂症组为2013年11月至2014年11月在西安交通大学第一附属医院精神科住院的精神分裂症患者。入组标准为符合国际疾病分类第10版(InternationalClassificationofDiseases,ICD-10)精神与行为障碍精神分裂症诊断标准；纳入前未服用抗精神病药物治疗或已服用的抗精神病药物剂量不足有效治疗剂量的一半。排除标准为脑器质性和躯体疾病所致的精神障碍患者；有电休克治疗史或精神活性物质滥用史；伴有潜在影响炎症反应的健康或医疗情况，如细菌或病毒感染、过敏、怀孕或产后期、自身免疫疾病；正在服用具有免疫调节效应的药物，如非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂；伴有心血管、内分泌和代谢性疾病。

健康对照组为参加西安交通大学第一附属医院精神科心理咨询的健康个体。入选标准为无精神病史；无精神活性物质滥用史；无潜在影响炎症反应的健康或医疗情况，如细菌或病毒感染、过敏、怀孕或产后期、自身免疫疾病；目前没有服用具有免疫调节效应的药物，如非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂；无心血管、内分泌和代谢性疾病。

所有研究对象及其家属对本研究知情并同意参加，获得书面知情同意书。本研究获得西安交通大学第一附属医院伦理委员会审核批准。

1.2治疗精神分裂症组的治疗药物包括口服利培酮(16例)、帕利哌酮(3例)、阿立哌唑(1例)、奥氮平(6例)。健康对照组无治疗处理。

1.3ELISA检测血清sTNFR水平分别采集健康对照组、精神分裂症组治疗前和治疗6周后血样，于上午8∶00～9∶00空腹采集外周静脉血5mL，静置10min后，4 ℃温度下以4 360r/min(1 600g)，离心15min，将血清放置在EP管中―80 ℃保存待用。用ELISA试剂盒(R&D公司)检测血清中sTNFR1和sTNFR2水平(试剂盒对sTNFR1和sTNFR2的可测最低质量浓度分别为0.9、10pg/mL)。

1.4精神病理症状评估采用阳性和阴性症状量表(positiveandnegativesyndromescale,PANSS)对精神分裂症组患者进行评估。PANSS由阳性量表(7项)、阴性量表(7项)和一般精神病理量表(16项)，共30项组成。每个项目均对精神病理症状进行1(无)～7(极重度)级评分。由2名接受过PANSS培训的精神科医师评定获得评分，取其平均值作为最后评估指标。

PANSS评估在治疗前进行1次，对完成随访且治疗满6周者再次评估。治疗后PANSS评估总分小于等于基线水平50%时视为有治疗效应，否则视为无治疗效应。

1.5统计学分析应用SPSS16.0统计软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验进行数据的正态性检验。由于血清sTNFR浓度为非正态分布，因此应用非参数检验进行统计分析。组间计量资料比较采用Mann-WhitneyU检验；采用Spearman秩相关对

sTNFR水平与临床特征之间进行相关性分析；采用t检验比较两组年龄、χ2检验比较其他临床特征。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1临床和人口统计特征共有49例首发精神分裂症患者和66例健康对照者纳入研究，两组在年龄、性别、教育水平、民族、婚姻状态及吸烟习惯等方面差异无统计学意义(P>0.05，表1)。首发精神分裂症患者治疗前的PANSS总分为86.6±15.2，阳性量表、阴性量表及一般精神病理量表评分分别为23.0±5.4、21.2±6.8、42.5±8.9；临床总体印象量表(clinicalglobalimpression,CGI)评分为5±0.6。

表1精神分裂症组患者临床特征及与健康对照组人口统计学特征比较

Tab.1Comparisonofclinicalcharacteristicsbetweenschizophreniapatientsandthehealthycontrols

临床特征精神分裂症(n=49)健康对照(n=66)P值年龄[x±s,岁]26±5.427±7.30.490性别[n(%)] 男24(49.0)22(33.3)0.090 女25(51.0)44(66.7)教育水平[n(%)] 高中及以下32(65.3)38(57.6)0.400 大专及以上17(34.7)28(42.4)民族[n(%)] 汉族47(95.9)63(95.5)1 其他2(4.1)3(4.5)婚姻状态[n(%)] 单身38(77.6)55(83.4)0.292 已婚10(20.4)7(10.6) 其他1(2.0)4(6.0)抽烟习惯[n(%)] 有12(24.5)20(30.3)0.492 无37(75.5)80(69.7)

2.2治疗前各组血清sTNFR水平的比较治疗前精神分裂症组的血清sTNFR1及sTNFR2分别为(1 413.5±452.3)、(2 935.2±776.7)pg/mL，均高于健康对照组的(772.9±280.8)、(2 231.4±551.5)pg/mL，差异有统计学意义(P<0.000 1，Mann-WhitneyU检验U值分别为375、778)。

2.3精神分裂症组治疗前后血清sTNFR水平变化以及与疗效的相关性分析49名精神分裂症患者中，23名患者失访或者撤回知情同意，其余26名患者完全遵医嘱服药并完成了第2次PANSS评估，经认定，10名患者有治疗效应，16人为无治疗效应。

比较完成随访的26例患者治疗前后血清内sTNFR1及sTNFR2水平变化与疗效的关系，Spearman秩相关分析结果显示，sTNR1与治疗前后PANSS阳性症状总分(治疗前rs=0.56，P<0.001；治疗后rs=0.41，P=0.007)及PANSS总分正相关(治疗前rs=0.42，P=0.004；治疗后rs=0.27，P=0.034)，而sTNFR2与治疗前后PANSS各项得分均不相关(P>0.05。表2)。进一步对治疗6周产生不同效应组的血清sTNFR1及sTNFR2水平进行比较，显示有治疗效应组的血清sTNFR1水平低于无治疗效应组(P<0.000 1)，sTNFR1下降水平与药物疗效相关(rs=0.679，P<0.01，表3)。

3　讨　　论

过去20年，多项研究发现精神分裂症病理发生中伴有多种炎性细胞因子的改变[5-6]。目前，尽管对这些细胞因子异常改变的发生机制及在精神分裂症中的病理生理作用仍不清楚，但越来越多的证据表明炎症可能是促进精神分裂症发生发展的重要因素[8]。TNF-α和TNFR是新近发现的精神分裂症失调的细胞因子[4]。我们的研究验证出中国人群精神分裂症患者血清内sTNFR1及sTNFR2异常升高，并发现血清sTNFR1表达水平与精神分裂症症状，特别是阳性症状的严重程度呈正相关。而治疗以后，血清sTNFR1水平会随症状改善而下降，sTNFR1改变值也表现出与PANSS症状总分及阳性症状总分正相关。这表明血清sTNFR1可以作为预测个体药物治疗反应的生物标记物。目前，尽管已有多种疗效明确的抗精神病药物，但是临床普遍发现个体治疗反应存在较大的差异性，起效时程和剂量因人而异，部分患者对足量抗精神病药物的效应较差[9]。循证医学迫切需要可以指导抗精神病药物用药的客观标记物。我们的研究虽然表明血清sTNFR1具有一定疗效预测价值，但仍需要大样本数据验证，特别是研究中服用不同类抗精神病药物的个体数量有限，无法检测sTNFR1在不同药物治疗效应中的作用。

表2精神分裂症组血清sTNFR水平与PANSS评分间的相关性分析

Tab.2CorrelationanalysisofserumsTNFRconcentrationandPANSSscoreinpatientswithschizophrenia

PANSS评估治疗前sTNFR1rs值P值sTNFR2rs值P值治疗6周sTNFR1rs值P值sTNFR2rs值P值阳性症状总分0.56<0.0010.320.0790.410.007-0.060.784阴性症状总分-0.120.6810.560.3120.180.5420.420.985一般精神病性总分0.350.0150.420.4120.220.2480.380.478PANSS总分0.420.0040.340.2470.270.0340.220.214

表3精神分裂症组治疗前后血清sTNFR水平与治疗效应的相关性分析

Tab.3　Analysis of the correlation between different sTNFR concentrations and treatment response in patients with schizophrenia before and after treatment±s, pg/mL)

sTNFR是从细胞膜上通过蛋白酶水解下来的肿瘤坏死因子受体片段，溶于各种人体体液，与膜表面受体相对应，具有两种存在形式，即sTNFR1和sTNFR2[10]。本研究仅发现sTNFR1与精神分裂症症状及药物短期疗效相关，提示sTNFR1和sTNFR2在精神分裂症病理生理作用上存在差异。由于TNFR可敏感而稳定指示机体炎症活性，同时上调的sTNFR1和sTNFR2表明精神分裂症患者脑内可能存在活动且持久的炎症反应[4,6,11]。sTNFR1与阳性症状程度的正相关，提示亢进的炎症可能参与介导精神分裂症阳性症状的发生，而抗精神病药物可能通过控制炎症而发挥抗精神病效应[11]。传统观点认为，生命早期慢性炎症及免疫失调引起的神经发育异常可能是精神分裂症发生的重要原因[4-6]。近期研究发现小胶质细胞通过释放细胞因子调控神经元功能，这可能是细胞因子失调改变脑功能的基础[12]。药物治疗过程中，sTNFR1水平与症状同步改善，也提示其可能仅仅对维持当前可逆性神经元功能损伤有作用。未来应该采用其他实验手段，如动物功能实验或在体脑功能成像技术，揭示TNFR1分子在精神分裂症中的作用机制。

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(编辑国荣)

Associationbetweenserumsolubletumornecrosisfactorreceptorandshort-termtreatmentresponseinfirst-episodeschizophrenia

WANGWei1,CHENCe1,GUOLi-yang1,JIAMin1,JIANGWen-hui1,LIYa-mei1,YANGXiao-bo1,ZHUFeng2

(1.DepartmentofPsychiatry; 2.TranslationalMedicineCenter,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China)

ObjectiveToexploretheroleofsolubletumornecrosisfactorreceptors(TNFR) 1and2inthediagnosisofschizophreniaandthepredictionofshort-termtherapeuticeffectofantipsychotics.MethodsELISAwasusedtodetectserumsTNFR1andsTNFR1concentrationsinthepatientswithschizophreniabefore(n=49)andaftersix-weektreatment(n=26),aswellasinthehealthycontrols.Thepositiveandnegativesyndromescale(PANSS)wasusedtomeasureinitialsymptomseverityandthetherapeuticeffectofantipsychotics.Then,thecorrelationofPANSSscorewithsTNFR1andsTNFR1levelswasanalyzed.ResultsBothserumsTNFR1andsTNFR2levelswerehigherinthepatientswithschizophreniathaninthecontrols(P<0.001).SerumsTNR1wassignificantlyassociatedwiththetotalscoreofPANSSandthescoreofpositivesyndromeofPANSS(rs: 0.27-0.56, P<0.034).Moreover,theresponderstosix-weektreatmentwithantipsychoticsdisplayedsignificantlydecreasedserumsTNFR1concentrationthanthosenon-responders(P<0.000 1),andthedecreaseinsTNFR1concentrationalongwiththetreatmentshowedapositivecorrelationwithimprovementinPANSS(rs=0.679, P<0.01).ConclusionTheabnormallyhigherserumsTNFR1levelmaybecloselycorrelatedwiththesymptomseverityandthealterationinserumsTNFR1levelhasapredictivevalueforthetherapeuticresponsetopsychotics.

initialschizophrenia;solubletumornecrosisfactorreceptor;therapeuticresponse;positiveandnegativesyndromescale(PANSS)

2016-01-26

2016-04-07

陕西省科技计划项目(No.2009k18-02)

朱峰.E-mail:zhufeng0714@163.com

R749.3

A

10.7652/jdyxb201605019

SupportedbytheScientificandTechnologicalProjectofShaanxiProvince(No.2009k18-02)

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1414.026.html(2016-08-03)