老年急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗围术期应用比伐芦定的疗效与安全性：BRIGHT研究预设亚组分析

关绍义　王晓燕　李晶　荆全民　梁振洋　刘海伟　李毅　韩雅玲



·临床研究·

老年急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗围术期应用比伐芦定的疗效与安全性：BRIGHT研究预设亚组分析

关绍义王晓燕李晶荆全民梁振洋刘海伟李毅韩雅玲

目的探讨老年急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventions，PCI)围术期应用比伐芦定的疗效与安全性。方法 选取BRIGHT研究中年龄≥65岁的老年AMI行急诊PCI患者659例，其中比伐芦定组205例，肝素组228例，肝素联合替罗非班组226例。主要终点为术后30 d净不良临床事件(net adverse clinical events，NACE)，包括主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)和全部出血事件。次要终点为术后12个月的NACE事件及术后30 d和12个月的全部出血事件。安全性终点为术后30 d或12个月的支架内血栓。结果(1)比伐芦定组术后30 d内NACE[25例(12.2%)比45例(19.9%)，P=0.030]及全部出血事件[14例(6.8%)比34例(15.0%)，P=0.007]发生率显著低于肝素联合替罗非班组；与肝素组相比有降低趋势[NACE：25例(12.2%)比43例(18.9%)，P=0.057；全部出血事件：14例(6.8%)比25例(11.0%)，P=0.133]，但差异均无统计学意义。三组间术后30 d内MACCE和支架内血栓事件发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。(2)比伐芦定组术后12个月NACE[32例(15.6%)比57例(25.2%)，P=0.014]及全部出血事件[16例(7.8%)比39例(17.3%)，P=0.003]发生率显著低于肝素联合替罗非班组；与肝素组相比有降低趋势[NACE：32例(15.6%)比48例(21.1%)，P=0.145；全部出血事件：16例(7.8%)比29例(12.7%)，P=0.094]，但差异均无统计学意义。三组间术后12个月MACCE和支架内血栓事件发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论老年AMI患者急诊PCI围术期应用比伐芦定安全有效，与肝素或肝素联合替罗非班相比，可降低术后30 d及12个月的NACE和出血事件风险，且不增加MACCE和支架内血栓风险。

比伐芦定；抗凝；急性心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗；老年

急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventions，PCI)可早期开通闭塞的冠状动脉，是降低急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者死亡率、改善患者预后的有效手段，但其围术期缺血和出血事件风险显著高于择期PCI。老年患者因其自身特点，是出血、缺血及死亡等不良事件的高危人群[1-2]。因此，对于老年AMI患者急诊PCI术中如何平衡出血和凝血风险，从而尽可能增加患者的临床获益，是临床治疗决策的难点。比伐芦定是一种新型直接凝血酶抑制药。HORIZONS-AMI研究[3]表明，急诊PCI术中应用比伐芦定与传统的肝素及肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂方案相比，可显著降低出血风险。但是，针对高危的老年患者，其疗效与安全性尚未明确。本研究为BRIGHT研究[4](美国国立健康研究院clinicaltrials.gov研究注册号：NCT01696110)的预设亚组分析，探讨老年AMI患者行急诊PCI围术期应用比伐芦定的疗效与安全性。

1　对象与方法

1.1研究对象

BRIGHT研究是一项多中心、随机、对照研究，自2012年8月至2013年6月，在全国82家心血管中心入选因AMI行急诊PCI的患者2194例，采用信封随机法，将入选患者按照1∶1∶1比例分为比伐芦定组(735例)、肝素组(729例)、肝素联合替罗非班组(730例)。本研究选取BRIGHT研究中年龄≥65岁的老年患者659例，其中比伐芦定组205例，肝素组228例，肝素联合替罗非班组226例。入选标准：年龄65～80岁的AMI患者，包括ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者，以及因胸痛持续发作、心力衰竭、严重心律失常或血流动力学不稳定等需行急诊PCI治疗的非ST段抬高急性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者。

1.2研究方法

所有入选患者均在术前给予阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg负荷剂量。入导管室后进行随机分组决定术中及术后抗凝方案。(1)比伐芦定组：术前先给予比伐芦定负荷剂量0.75 mg/kg静脉推注，继以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至PCI术后至少30 min。负荷剂量给药5 min后检测活化凝血时间(activated clotting time，ACT)，若ACT<225 s(Hemotec法)，则追加比伐芦定0.30 mg/kg静脉推注。临床医师根据需要，在PCI完成30 min后，可选择继续以1.75 mg/(kg·h)的剂量静脉滴注比伐芦定最长可达4 h(从开始此剂量的时间计算)，必要时可在4 h后继续给予0.2 mg/(kg·h)静脉滴注，持续时间不超过20 h。(2)肝素组：术前给予普通肝素负荷剂量100 U/kg静脉推注，首次给药后5 min监测ACT，若ACT<225 s，则给予普通肝素20 U/kg静脉推注。(3)肝素联合替罗非班组：术前给予普通肝素60 U/kg和替罗非班10 μg/kg静脉推注，而后以0.15 μg/(kg·min)替罗非班持续静脉滴注至PCI术后18～36 h。在比伐芦定组及肝素组中，若术中患者出现无复流或其他血栓并发症时，可临时紧急给予替罗非班。所有患者术后均予阿司匹林100 mg、每日1次长期服用，氯吡格雷75 mg、每日1次持续12个月。

1.3研究终点及定义

主要终点：术后30 d净不良临床事件(net adverse clinical events，NACE)，包括主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)和全部出血事件。次要终点：术后12个月的NACE事件及术后30 d和12个月的全部出血事件。安全性终点：术后30 d或12个月的支架内血栓。MACCE包括全因死亡、再次心肌梗死、紧急靶血管血运重建和脑卒中。出血事件按照出血学术研究联合会定义分类[5]。支架内血栓按照学术研究联合会(ARC)定义分类[6]，包括ARC定义中“肯定”或“可能”的支架内血栓。

1.4统计学分析

所有统计分析均采用SPSS 19.0软件进行。分类变量以百分比(例数/总数)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法检验；连续型变量以均数±标准差表示，采用t检验或ANOVA进行组间比较。生存曲线采用Kaplan-Meier方法，用Log-rank检验进行组间比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组患者的基线资料比较(表1)

三组患者的年龄、性别、体重指数、肥胖、既往史、家族史、AMI类型、Killip分级、左心室射血分数、贫血、生化指标等基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2三组患者术后30 d临床结果比较(表2)

(1)术后30 d内NACE事件共113例(17.1%)，其中比伐芦定组25例(12.2%)，肝素组43例(18.9%)，肝素联合替罗非班组45例(19.9%)，三组的NACE事件发生率比较，差异无统计学意义(P=0.073)。两两比较发现，比伐芦定组NACE事件发生率较肝素联合替罗非班组明显降低(P=0.030)，与肝素组比较有降低趋势(P=0.057，图1)。(2)术后30 d内BARC全部出血事件共73例(11.1%)，其中比伐芦定组14例(6.8%)，肝素组25例(11.0%)，肝素联合替罗非班组34例(15.0%)，三组的全部出血事件发生率比较，差异有统计学意义(P=0.025)。两两比较发现，比伐芦定组全部出血事件发生率较肝素联合替罗非班组显著降低(P=0.007)，与肝素组比较有降低趋势(P=0.133，图2)。(3)术后30 d三组间MACCE的发生率比较，差异无统计学意义[12例(5.9%)比19例(8.3%)比13例(5.8%)，P=0.464]。(4)术后30 d支架内血栓事件共5例(0.8%)，其中比伐芦定组1例(0.5%)，肝素组3例(1.3%)，肝素联合替罗非班组1例(0.4%)，三组之间以及任意两组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

PCI，经皮冠状动脉介入治疗；NACE，净不良临床事件图1　PCI术后30 d内NACE事件Kaplan-Meier曲线

PCI，经皮冠状动脉介入治疗；NACE，净不良临床事件图2　PCI术后30 d内出血事件Kaplan-Meier曲线

2.3三组患者术后12个月临床结果比较(表3)

(1)术后12个月NACE事件共137例(20.8%)，其中比伐芦定组32例(15.6%)，肝素组48例(21.1%)，肝素联合替罗非班组57例(25.2%)，三组的NACE事件发生率比较，差异有统计学意义(P=0.049)。两两比较发现，比伐芦定组NACE发生率较肝素联合替罗非班组明显降低(P=0.014)，与肝素组比较有降低趋势(P=0.145)。(2)术后12个月BARC全部出血事件共84例(12.7%)，其中比伐芦定组16例(7.8%)，肝素组29例(12.7%)，肝素联合替罗非班组39例(17.3%)，三组的全部出血事件发生率比较，差异有统计学意义(P=0.013)。两两比较发现，比伐芦定组全部出血事件发生率较肝素联合替罗非班组显著降低(P=0.003)，与肝素组比较有降低趋势(P=0.094)。(3)术后12个月三组间MACCE发生率比较，差异无统计学意义[8.3%(17例)比10.5%(24例)比8.8%(20例)，P=0.701]。(4)术后12个月支架内血栓事件共13例(2.0%)，其中比伐芦定组3例(1.5%)，肝素组7例(3.1%)，肝素联合替罗非班组3例(1.3%)，三组之间以及任意两组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1　三组患者的基线资料比较

注：BMI，体重指数；肥胖，BMI>25 kg/m2的患者；CAD，冠心病；CVD，心血管疾病；STEMI，ST段抬高急性心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高急性心肌梗死；LVEF，左心室射血分数；贫血，成年男性血红蛋白<120 g/L，成年女性血红蛋白<110 g/L，孕妇血红蛋白<100 g/L；TnT，肌钙蛋白T；CK-MB，肌酸激酶-MB片段；PT，凝血酶原时间；INR，国际标准化比值；eGFR，估算的肾小球滤过率；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；WBC，白细胞计数

表2　三组患者术后30 d临床结果比较[例(%)]

注：P1，三组比较；P2，比伐芦定组与肝素组比较；P3，比伐芦定组与肝素联合替罗非班组比较；P4，肝素组与肝素联合替罗非班组比较；NACE，净不良临床事件；MACCE，主要不良心脑血管事件；BARC，出血学术研究联合会

表3　三组患者术后12个月临床结果比较[例(%)]

注：P1，三组比较；P2，比伐芦定组与肝素组比较；P3，比伐芦定组与肝素联合替罗非班组比较；P4，肝素组与肝素联合替罗非班组比较；NACE，净不良临床事件；MACCE，主要不良心脑血管事件；BARC，出血学术研究联合会

3　讨论

本研究为BRIGHT研究的预设亚组分析。据本研究组所知，这也是首项探索比伐芦定用于老年(年龄≥65岁)AMI患者急诊PCI围术期有效性和安全性的研究。该亚组分析与BRIGHT研究全组人群所得结论[4]大致保持一致，即对于行急诊PCI的老年AMI患者，比伐芦定与肝素联合替罗非班相比，可显著降低术后30 d及12个月的NACE、出血事件，且不增加MACCE和支架内血栓风险；比伐芦定与肝素相比，其术后30 d及12个月的NACE、出血事件等有降低趋势，且不增加支架内血栓风险。

老年人群是出血事件的高危人群，有研究证明，年龄是出血的独立危险因素，年龄每增加1岁，出血风险可相对增加2%[1]。ACUITY亚组研究[2]中，年龄<55岁、55～64岁、65～74岁、>75岁这四个年龄段患者的主要出血风险分别为3.4%、3.8%、4.7%、9.1%。因此，对于出血高危的老年AMI患者，围术期抗凝治疗在保证抗缺血疗效的同时，还应关注对出血风险的规避，从而获得最大的临床净获益。比伐芦定是一种新型的直接凝血酶抑制剂，相对于PCI常用的经典抗凝药肝素来讲，比伐芦定的半衰期短，生物利用度高，药动学/药效学呈线性关系，抗凝作用稳定，是目前临床医师对有出血高危因素患者抗凝治疗的首选药物[7]。除此之外，《2014年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲心胸外科学会(EACTS)血运重建指南》[8]已将比伐芦定作为非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者PCI围术期抗凝治疗的Ⅰ类推荐，STEMI患者PCI围术期的Ⅱa级推荐，尤其推荐用于出血中高危患者。以上证据提示，在出血风险相对较高的老年患者中，比伐芦定可能带来更加显著的临床获益。

Replace-2研究[9]显示，在年龄≥75岁的老年患者中，比伐芦定与肝素联合GPI相比，可降低患者12个月死亡率(OR0.51，95%CI0.26～0.98)。ACUITY亚组研究[2]对年龄<55岁、55～64岁、65～74岁、>75岁四个年龄段的患者进行分别分析，结果显示，比伐芦定可降低各个年龄层患者的主要出血和小出血事件，且在年龄≥75岁患者中，比伐芦定降低TIMI主要出血和小出血的幅度更为明显。此外，ACUITY研究全组人群[10]和不同年龄段亚组分析[2]均表明，比伐芦定不增加缺血和死亡事件发生率。本项亚组分析显示，比伐芦定与肝素联合替罗非班相比，NACE事件发生率显著下降，而NACE事件发生率下降主要得益于出血事件发生率下降，与肝素组相比，NACE事件尽管差异无统计学意义，但仍存在下降趋势，这可能与亚组分析样本量偏小、检验效能不足有关。本项亚组分析和BRIGHT全人群分析[4]均显示，比伐芦定不增加缺血和MACCE事件发生率。Lemesle等[11]的研究是目前较早的一项评估比伐芦定用于年龄≥80岁患者PCI围术期有效性和安全性的前瞻性队列研究，其结果显示，比伐芦定与肝素相比，可降低老年患者住院期间出血事件发生率和PCI术后6个月死亡率。

综合上述几项研究的特征和结果，Lemesle等[11]的研究按照年龄≥80岁进行分组，ACUITY研究亚组分析[2]按照年龄为55岁、65岁、75岁进行分组，本项亚组分析按照年龄>65岁进行分组，Replace-2研究[9]以75岁进行分组，研究结果表明，在不同年龄段的老年患者中，比伐芦定都优于基于肝素的抗凝治疗。Lemesle等[11]的研究、ACUITY研究亚组分析[2]以及Replace-2研究[9]纳入人群为接受PCI治疗(择期PCI和急诊PCI)的冠心病全人群，本项亚组分析的研究人群是接受急诊PCI的老年AMI患者，这几项研究验证了比伐芦定在不同人群中的临床获益是一致的。此外，Lemesle等[11]的研究是前瞻性队列研究，ACUITY研究亚组分析[2]、Replace-2研究[9]、本项亚组分析是大型临床研究的亚组分析，这几项研究证实，无论是真实世界还是理想化的随机对照研究，老年患者应用比伐芦定均优于基于肝素的抗凝治疗。

本项研究仍存在一些不足：(1)BRIGHT研究为开放性研究，未设安慰剂对照组，入选过程中可能存在选择偏倚。(2)如前所述，本项研究为BRIGHT预设亚组分析，考虑到样本量较少等因素，其结果的解读需谨慎。但由于随机化水平较高，各项基线资料匹配，在一定程度上保证了结果的可靠和严谨性。

综上所述，对于行急诊PCI的老年AMI患者，比伐芦定与肝素联合替罗非班组相比，可显著降低术后30 d内NACE、出血事件，且不增加MACCE及支架内血栓风险；与肝素组相比，尽管差异尚未达到统计学意义，但比伐芦定仍可降低术后30 d内NACE和出血事件发生率，且同样不增加MACCE及支架内血栓风险。比伐芦定的上述优势在术后12个月仍然存在。

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Efficacy and safety of bivalirudin during primary percutaneous coronary intervention in elderly patients with acute myocardial infarction

GUAN Shao-yi, WANG Xiao-yan, LI Jing, JING Quan-min, LIANG Zhen-yang, LIU Hai-wei, LI Yi, HAN Ya-ling.

Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110016, China Corresponding author: HAN Ya-ling, Email: hanyaling@263.net

ObjectiveTo evaluate the efficiency and safety of bivalirudin during percutaneous coronary intervention (PCI) in elderly patients diagnosed as acute myocardial infarction (AMI). Methods BRIGHT was a multicenter, randomized, controlled study, which enrolled patients with AMI undergoing primary PCI at 82 centers in China between August 2012 and June 2013. This study is a prespecified subgroup analysis of the BRIGHT trial. A total of 659 patients (over 65years old) were randomly assigned to receive bivalirudin (205 patients), heparin alone (228 patients), or heparin plus tirofiban (226 patients) in a ratio of 1∶1∶1. The primary endpoint was 30-day net adverse clinical events (NACE), including major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE) and bleeding events at 30 days. ResultsThe incidences of 30-days NACE (12.2%vs. 19.9%,P=0.030) and bleeding (6.8%vs. 15.0%,P=0.007) for bivalirudingroup were significantly lower than that of heparin plus tirofiban group. The incidences of NACE (12.2%vs. 18.9%,P=0.057) and bleeding (6.8%vs. 11.0%,P=0.133) at 30 days were slightly lower in the bivalirudin group compared to heparin group without statistical significance. The incidences of MACCE and stent thrombosis at 30 days were similar among three arms (P>0.05). At 12-month, the incidences of NACE (15.6%vs. 25.2%,P=0.014) and bleeding (7.8%vs. 17.3%,P=0.003) for bivalirudin group were significantly lower than heparin plus tirofiban group. There were no statistically significant differences between bivalirudin and heparin group (15.6%vs. 21.1%,P=0.145 for NACE; 7.8%vs. 12.7%,P=0.094 for bleeding). No significant difference was found in MACCE and stent thrombosis among the three groups at 12 months (P>0.05). ConclusionsBivalirudin is effective and safe for elderly patients with AMI undergoing primary PCI. The use of bivalirudin resulted in a decrease in NACE and bleeding events compared with heparin alone and heparin plus tirofiban in 30 days and 12 months.

Bivalirudin;Anticoagulation;Acute myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention;Aged

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.08.001

辽宁省科技攻关项目(2013225089)；军队临床高新技术重大项目(2010gxjs001)

110016辽宁沈阳，沈阳军区总医院心内科

韩雅玲，Email：hanyaling@263.net

R542.22R514.4

2016-03-10)