PEG-IFN a-2a联合ETV治疗慢性乙型肝炎的META分析

吴小翠 李富强 徐丽娜 唐翠兰

PEG-IFN a-2a联合ETV治疗慢性乙型肝炎的META分析

吴小翠 李富强 徐丽娜 唐翠兰★

目的 通过Meta分析评价聚乙二醇干扰素（PEG-IFN a-2a）和恩替卡韦（ETV）对中国HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者的疗效。方法 计算机检索MEDLINE和3个主要的中文数据库。由两名评价员对纳入的有关PEG-IFN a-2a联合ETV，ETV和PEG-IFN a-2a治疗中国HBeAg阳性CHB患者的随机对照试验独立进行评价。结果 9个随机对照试验符合最终的纳入条件。Meta分析结果显示：在中国HBeAg阳性CHB患者中，PEG-IFN a-2a联合ETV组的丙氨酸转氨酶（ALT）复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、HBeAg血浆清除率明显优于ETV组和PEG-IFN a-2a组，差异有统计学意义（P＜0.05），但总体的HBeAg血清转换率和HBeAg血浆清除率较低。结论 PEG-IFN a-2a联合ETV组对中国HBeAg阳性CHB患者疗效较ETV组、PEG-IFN a-2a组显著，可作为治疗中国HBeAg阳性CHB的优先选择。

聚乙二醇干扰素 恩替卡韦 Meta分析 HBeAg阳性 慢性乙型病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重的全球公共卫生问题，中国则是慢性乙型病毒性肝炎（CHB）大国。而抗病毒治疗是阻断或控制疾病进展的根本措施。目前，公认的抗病毒治疗CHB的药物主要有核苷（酸）类似物和干扰素，其中恩替卡韦（ETV）和聚乙二醇干扰素（PEG-IFN a-2a）则作为中国临床医师抗HBV治疗的首选药物。本资料通过检索有关PEG-IFN a-2a联合ETV药物治疗CHB的中文文献，并进行合并分析，对PEG-IFN a-2a联合ETV治疗CHB与ETV、PEGIFN a-2a单独使用时的疗效进行客观评估，以期为PEG-IFN a-2a联合ETV治疗CHB提供一定的参考依据。

1　资料与方法

1.1资料来源 采用电子检索法，所选数据库包括Medline（1966～2015年），CNKI中国知网（1979～2015年），中国万方（1985～2015年），维普中文生物医学期刊（CBM，1985～2015年）。中文检索词：“乙肝”“乙型病毒性肝炎”“恩替卡韦”“干扰素”。检索日期截止至2015年10月10日。纳入标准：（1）已发表的关于PEG-IFN a-2a联合ETV治疗HBeAg阳性CHB的文献。（2）可获得全文的文献。（3）CHB的诊断符合2010年中华医学会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的有关标准［1］。（4）抗病毒治疗以临床应答和病毒学应

2　结果

2.1文献筛选 通过电子检索，共检出与PEG-IFN a-2a联合ETV治疗HBeAg阳性CHB相关的英文文献336篇、中文文献1203篇，排除重复发表及非中英文描述的文献，经阅读摘要初步筛出中文文献40篇。根据纳入、排除标准进一步筛选，最终纳入9篇文献，共642例病例。见表1。

表1　PEG-IFN a-2a联合ETV治疗HBeAg阳性CHB相关文献

2.2PEG-IFN a-2a联合ETV和ETV治疗CHB的疗效比较 （1）ALT复常率：PEG-IFN a-2a组24周的ALT复常率高于ETV组，其差异无统计学意义［76.8%vs55.5%，RR=1.38，95%CI（0.97，1.97），P=0.07］；PEG-IFN a-2a组48+周ALT复常率明显高于ETV组，其差异有统计学意义［91.3%vs52.0%，RR=1.78，95%CI（1.22，2.58），P＜0.01］。异质性检验I2＞50%表示存在异质性，使用随机效应模型。（2）HBV-DNA阴转率：PEG-IFN a-2a组24周、48+周的HBV-DNA阴转率明显高于ETV组，其差异有统计学意义［79.1%vs56.8%，RR=1.39，95%CI（1.04，1.80），P＜0.05；81.1%vs48.5%，RR=1.65，95%CI（1.19，2.28），P＜0.01］。异质性检验I2＞50%表示存在异质性，使用随机效应模型。（3）HBeAg血浆清除率：PEG-IFN a-2a组24周、48+周的HBeAg血浆清除率明显高于ETV组，其差异有统计学意义［53.9%vs31.0%，RR=1.74，95%CI（1.22，2.49），P＜0.01；61.8%vs43.9%，RR=1.41，95%CI（1.13，1.74），P＜0.01］。异质性检验I2＜50%表示具有同质性，使用固定效应模型。（4）HBeAg血清转换率：PEG-IFN a-2a组24周、48+周的HBeAg血清转换率明显高于ETV组，其差异有统计学意义［43.7%vs20.0%，RR=2.19，95%CI（1.34，3.57），P＜0.01；56.1%vs34.2%，RR=1.60，95%CI（1.22，2.09），P＜0.01］。异质性检验I2＜50%表示具有同质性，使用固定效应模型。

2.3PEG-IFN a-2a联合ETV和PEG-IFN a-2a治疗CHB的疗效比较 （1）ALT复常率：PEG-IFN a-2a联合ETV组24周、48+周的ALT复常率明显高于PEG-IFN a-2a组，其差异有统计学意义［79.0%vs48.2%，RR=1.64，95%CI（1.35，1.98），P＜0.01；94.2%vs62.7%，RR=1.49，95%CI（1.19，1.86），P＜0.01］。异质性检验I2＜50%表示具有同质性，使用固定效应模型。异质性检验I2＞50%表示存在异质性，使用随机效应模型。（2）HBV-DNA阴转率：PEG-IFN a-2a联合ETV组24周、48+周的HBVDNA阴转率明显高于PEG-IFN a-2a组，其差异有统计学意义［77.5%vs31.7%，RR=2.43，95%CI（1.88，3.15），P＜0.01；87.6%vs50.7%，RR=1.82，95%CI（1.18，2.82），P＜0.01］。异质性检验I2＜50%表示具有同质性，使用固定效应模型。异质性检验I2＞50%表示存在异质性，使用随机效应模型。（3）HBeAg血浆清除率：PEG-IFN a-2a联合ETV组24周、48+周的HBeAg血浆清除率明显高于PEG-IFN a-2a组，其差异有统计学意义［47.4%vs27.6%，RR=1.73，95%CI（1.19，2.53），P＜0.01；50.5%vs33.3%，RR=1.52，95%CI（1.20，1.92），P＜0.01］。异质性检验I2＜50%表示具有同质性，使用固定效应模型。（4）HBeAg血清转换率：PEG-IFN a-2a组24周、48+周的HBeAg血清转换率明显高于PEG-IFN a-2a组，其差异有统计学意义［32.5%vs17.5%，RR=1.88，95%CI（1.20，2.96），P＜0.01；55.6%vs27.7%，RR=2.01，95%CI（1.53，2.65），P＜0.01］。异质性检验I2＜50%表示具有同质性，使用固定效应模型。

3　讨论

目前CHB主要的治疗方案是抗病毒治疗，核苷（酸）类似物和干扰素尤其是ETV和PEG-IFN a-2a作为临床一线用药，单独使用效果仍存在不足。ETV是一种鸟嘌呤核苷类似物，通过磷酸化形成有活性的三磷酸盐，与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制HBV-DNA的复制，具有较强的抗病毒复制能力。此外，恩替卡韦还可以抑制先天免疫引起的炎症反应，减轻免疫反应对机体的损伤，从而缓解患者病情［11］。但ETV单独使用，HBeAg血清转换率低，停药概率不高，多长期或终生服药。PEG-IFN a-2a能够有效地诱导细胞产生抗病毒蛋白抑制病毒复制［12］，亦可调节患者的免疫功能，降低患者病死率。单独使用疗程较核苷（酸）类似物短，但治疗过程中如发热、肌肉关节酸痛和粒细胞减少等不良反应的持续性使PEG-IFN a-2a的疗程中断，达不到理想的效果。近年来，提出ETV和PEG-IFN a-2a两种药物作用机制不同，联合使用，相互协同抗病毒治疗，增加CHB的治愈率。

由Meta分析显示，ETV和PEG-IFN a-2a联合抗病毒治疗ALT复常率、HBV-DNA阴转率，HBeAg血浆清除率和HBeAg血清转换率明显高于ETV、PEGIFN a-2a单药使用组。ETV和PEG-IFN a-2a联合治疗CHB值得进一步推广。至于何时停药，停药后是否反弹，仍需后续临床疗效的观察，进一步肯定联合用药。

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Objective To conduct a meta-analysis to determine the efficacy of peg the combination of PEG-IFN a-2a and ETV therapy versus PEG-IFN a-2a and entecavir（ETV）for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China.Methods MEDLINE database and 3 main Chinese biomedical databases was retrieved.Two reviewers independently screened all reports to identify randomized controlled trials that evaluated the combination of PEG-IFN a-2a and ETV therapy for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B in China. Results Nine trials met the eligibility criteria for this Meta analysis.The combination of PEG-IFN a-2a and ETV therapy was more effective than PEG-IFN a-2a and ETV therapy in achieving ALT normalization，serum HBV DNA clearance，HBeAg seroconversion and serum HBeAg clearance in Chinese hepatitis B patients（P＜0.05），but the seroconversion rate was low. Conclusion Treatment with the combination of PEG-IFN a-2a is more effective than PEG-IFN a-2a and ETV therapy，and can be prescribed as fi rst-line treatment options for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China.

PEG-IFN a-2a ETV Meta analysis HBeAg-positive Chronic hepatitis B

310053 浙江中医药大学第二临床医学院

答为疗效。（5）设置对照组。（6）首先纳入随机对照研究（RCT），如果缺乏RCT则检索队列研究和病例对照研究。排除标准：（1）重复发表的文献，仅纳入1篇，其余排除。（2）排除使用PEG-IFN a-2a外的任何干扰素。（3）单纯使用PEG-IFN a-2a联合ETV治疗HBeAg阳性CHB疗效分析的文献。（4）排除合并其他病毒感染。（5）未设置恰当对照的文献。（6）仅有摘要的文献。

1.2疗效判定 抗病毒治疗以临床应答和病毒学应答为判定指标。（1）临床应答：肝功能中转氨酶即丙氨酸转氨酶（ALT）恢复正常。（2）病毒学应答指HBeAg血浆清除率、HBeAg血清转换率、HBV-DNA阴转率。

1.3质量评价和资料提取 （1）质量评价：采用Jadad评分量表评估试验质量，评分项主要包括随机序列的产生，随机化隐藏，盲法，撤出与退出。（2）资料提取：提取包括研究的一般信息（研究者、文章来源、发表年份、研究地域等）、样本量、分组情况、干预措施（药物名称、剂量、疗程等）、对照措施及研究结局。

1.4统计学方法 采用RevMan5.2统计软件。对能获得足够信息的资料采取意向研究论文性治疗分析（ITT），采用χ2检验统计研究同异质性：P≥0.1为不存在异质性，P＜0.1为存在异质性，并以I2定量描述。无异质性资料数据合并采用固定效应模型，存在异质性的资料寻找异质性产生的原因，然后进行亚组分析，若不能找到异质性来源则数据合并采用随机效应模型。计数资料合并效应量以相对危险度（RR）及其95% CI表示。