我国骨髓增生异常综合征研究现状的共词分析

曹丽霞　　景晓宇　　陈连香

1.内蒙古医科大学附属医院血液科，内蒙古呼和浩特　010050；2.四川大学华西医院血液科，四川成都　610041

我国骨髓增生异常综合征研究现状的共词分析

曹丽霞1景晓宇2陈连香1

1.内蒙古医科大学附属医院血液科，内蒙古呼和浩特010050；2.四川大学华西医院血液科，四川成都610041

目的 通过共词分析的方法探讨我国2013年1月～2016年1月骨髓增生异常综合征（MDS）的研究进展，从而得出我国目前在MDS领域的研究热点和方向。方法 将“骨髓增生异常综合征”“MDS”作为关键词，在中国知网（CNKI）上检索2013年1月～2016年1月期间发表的关于MDS的文章，并将关键词导入Excel 2013进行统计与分析，然后通过Ucinet 6.0及Netdraw绘制共现分析图，从而显示出高频关键词之间的共篇关系。结果 按照本研究设置的纳入排除标准筛选文献，有481篇文章符合标准并纳入研究，提取高频关键词22个（T≥12），主要集中于疾病特点、发病机制、疾病治疗等方面，由共现分析图可知，遗传学、地西他滨、去甲基化治疗等与MDS关系最为密切。结论 目前我国MDS在发病机制、疾病诊断、治疗方法等方面获得了较多新的研究成果，但对于疾病的发病机制的深入探讨、治疗方案的优化选择等方面有待于进一步研究。

骨髓增生异常综合征；共词分析；甲基化；去甲基化；地西他滨

［Abstract］Objective To study the research progress ofmyelodysplastic syndrome（MDS）from January 2013 to January 2016 using the co-word analysis，to discuss and summarize the hotspot and trend about MDS in China.Methods All the relevant articles that published in Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI）were researched from January 2013 to January 2016 with key words"myelodysplastic syndrome""MDS".All of the key wordswere statistically analyzed by Microsoft Office Excel 2013 and revealed the relationship between the high-frequency key words through Ucinet 6.0 and Netdraw.Results 481 papersmet the criteria and were selected in this research.22 high-frequency key words were extracted（T≥12）.The high-frequency key words concentrated on etiology，clinical features and treatments.By depicting the co-occurrence analysis chart，genetic，Decitabine and hypomethylated treatment were closely connected with MDS.Conclusion There aremany new achievements about MDS in etiology，diagnosis，and treatments，however，more accurate etiology，optimal treatmentwill be new hotspots and trend in future.

［Key words］Myelodysplastic syndrome；Co-word analysis；Methylation；Decitibine

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一种起源于造血干/祖细胞的克隆性疾病，因骨髓增生异常而致病态造血及无效造血、难治性血细胞质/量异常，高风险进展为急性白血病［1］。目前，MDS在疾病的发病机制、诊断、治疗等方面的研究成果显著，为MDS的诊断治疗提供了重要依据。随着MDS发病机制的深入研究，去甲基化、免疫治疗、去乙酰化等药物的应用大大提高了MDS患者的临床疗效，然而，MDS的分子学诊断以及各种治疗方案的优化选择仍然是研究的热点与趋势。

共词分析法近年来被越来越多地用于各个科学领域的文献研究。共词分析以众多文献的关键词为研究对象，提取高频关键词，分析其相互关系，并将其转化为直观、可视化的共现关系图，从而一目了然地了解某一领域研究各热点之间的内在联系，探究该领域的研究热点与趋势。通常情况下，一个关键词的词频越高，表明该关键词在该研究领域中越重要，就同一篇文献而言，词汇出现的频率越高，也就意味着这两个主题之间的关系越密切［2］。目前，共词分析法在医学研究领域，尤其是在血液学肿瘤领域的研究中并不多见。本研究首次用共词分析的方法探讨我国MDS的研究现状，分析我国MDS的研究热点与方向，为MDS的诊疗提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

以“骨髓增生异常综合征”“MDS”为关键词，检索2013年1月～2016年1月在中国知网 （Chinese National Knowledge Infrastructure，CNKI）上发表的论文，纳入标准为该时期公开发表的所有与MDS相关的中文论文，包括综述、论著、研究报告等，排除会议记录等相关文献。初步检索后获得503篇文献，最终纳入符合标准的文献481篇。

1.2方法

将所有纳入本研究的文献的关键词导入Microsoft Office Excel 2013，通过阅读文献摘要整理关键词，统一用几种不同方式表达同一含义的关键词，例如将“骨髓异常综合症”“MDS”置换为“骨髓增生异常综合征”，将“三氧化二砷”置换为“亚砷酸”，将“急性髓细胞白血病”置换为“急性髓系白血病”等。用Excel的数据透视功能对各关键词的频率进行统计并排序，按照Donohue提出的高频词及低频词界分公式计算高频关键词的词频（T），计算公式如下：

［3］，其中I1指的是词频为1的关键词的数量。在本研究中，词频为1的关键词有428个，即I1=428，带入公式算得T≥28.25，即出现频率≥28.25的关键词为高频关键词，按照上述计算公式在本研究中仅有4个高频关键词符合要求，但4个高频关键词不能全面的展现我国MDS的研究全貌，所以选取T≥12的关键词为高频关键词，共计22个，高频关键词总词频为922。

在本研究中，主要通过分析集成软件Ucinet 6.0的二维数据分析程序Netdraw分析提取的高频关键词，并绘制共词分析图，该图具有的特点包括：①词频最高的关键词分布于共词分析图的中心位置，表明其在该领域中的核心地位；②关键词值越大结点越大；③用各高频关键词位置距离的长短以及连线的粗细来表示各关键词之间关联的密切程度［3-4］。

2　结果

本研究共纳入481篇文献，共选取高频关键词22个（表1）。在对高频关键词进行整理、分类时，主要依据提取关键词的词频、性质，目前国内有关MDS的研究主要集中于以下几个方面：①发病机制：遗传学、甲基化、染色体异常等；②疾病特点：病态造血、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、老年、儿童等；③治疗措施：去甲基化治疗、CAG方案、亚砷酸、地西他滨、沙利度胺、造血干细胞移植等。

表1　高频关键词词频及比例

提取本研究纳入的481篇研究文献的高频关键词，描绘共现关系图（图1），按照共现关系图所显示，根据图中结点大小，我国近3年在MDS的研究中，主要集中于MDS的发病机制、MDS的去甲基化治疗、免疫治疗、MDS治疗方案的优化选择以及预后等方面。而遗传学、地西他滨、去甲基化、急性髓系白血病、预后等与MDS连线较粗，显示这些关键词与MDS联系紧密，在较多的文献中同时出现且频率较高，较多研究探索了MDS发病的遗传学机制，阐述了其高风险向急性髓系白血病转化的临床特点，并论证了去甲基化等治疗方法的临床疗效。

图1　高频关键词共现关系图

3　讨论

由本研究结果可知，我国近几年在MDS的研究上主要集中在MDS的疾病特点、发病机制、MDS的去甲基化治疗、免疫治疗、MDS治疗方案的优化选择以及预后等几个方面，这一结论与我国目前MDS研究的实际状况相符，意味着本研究在探讨MDS的研究方向与热点方面真实可靠。但是，由研究结果可知，在MDS患者的分子学诊断、MDS的分子靶向治疗及治疗方案的优化选择等方面有待进一步研究。

3.1MDS的疾病特点

MDS患者通常表现为外周血细胞减少、骨髓功能异常而出现一系或多系病态发育，虽然骨髓增生异常活跃但是伴随着明显的无效造血。MDS以60岁以上的老年人多见，其中20%～30%的MDS最终发展为急性髓系白血病，预后不良［1］。而MDS的外周血及骨髓形态学表现也是MDS的重要诊断条件。在本研究中，病态造血、骨髓形态学作为高频关键词占2.49%（23/ 922）与1.84%（17/922），急性髓系白血病占5.42%（50/922）。而再生障碍性贫血与巨幼细胞性贫血是MDS的重要鉴别诊断，二者作为高频关键词分别占1.63%（15/922）与1.41%（13/922）。临床上有许多不典型病例，以低增生的MDS，不伴明显的病态造血，原始细胞在5%以下为主要临床表现。这类MDS如何与再障鉴别开来是临床工作的一大难点。

3.2MDS的发病机制

MDS是一种血液系统恶性肿瘤，其发病的分子机制以及进展为白血病的机制仍然是个谜团。本研究中，染色体异常作为高频关键词在本组高频关键词中出现次数占2.39%（22/922），关注度较高。染色体异常是MDS主要的发病机制之一，同时也是重要的预后因素。常见的染色体畸变包括5、7、20、3号染色体及8号染色体的异常［5-6］，而一些抑癌基因的位点恰好位于这些染色体部位。所以推断抑癌基因的失活可能是MDS的发病机制。5号染色体长臂缺失在MDS中是一种常见的遗传学异常，位于其上的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白基因、早期生长反应基因1、核糖体蛋白基因与髓系表型及髓系恶性疾病的发病启动相关。伴有7号染色体异常的MDS患者常预后不佳，中位生存期为14个月左右［6］。Bernasconi［7］认为，相比于其他核型异常，-7/del（7q）的MDS患者进展为AML风险更高。20号染色体长臂的缺失在各种染色体异常的病例中占7%，是MDS预后良好的标志［8］。有研究在890例血液系统疾病患者的骨髓中发现有6.2%的患者出现第3号染色体倒位-inv（3），提示其很有可能为本病发生发展的危险因素［9］。在本研究中，高频关键词甲基化在总词频中占2.06%（19/922），出现频次较高，是目前MDS发病机制的研究热点。随着MDS表观遗传学研究的不断深入，发现p15基因、降钙素基因、紧密连接蛋白-1基因的高度甲基化与MDS的发生发展密切相关［10］。DNA甲基化与染色体结构的维持、X染色体的失活、基因印记以及肿瘤的发生发展密切相关。相比于其他基因组中的核苷酸序列，CpG序列在哺乳动物中出现频率非常低，仅为1%，并通过甲基化修饰。但在某些区域例如基因的5′端，高密度的CpG序列构成了CpG岛，位于大多数编码蛋白质的基因启动子内的CpG岛不发生甲基化。当出现肿瘤时，在CpG岛以外的抑癌基因CpG序列非甲基化程度明显上升，但位于CpG岛中的CpG序列出现了高度甲基化，导致染色体高度螺旋而失去抑癌基因，如死亡相关蛋白激酶基因、p15基因（定位于9p21区域）、降钙素基因（位于11p15）、紧密连接蛋白1基因、重组人脆性组氨酸三联体基因、DNA结合抑制因子4基因等［1，10-11］。这些基因均能对肿瘤细胞增殖产生抑制作用，促进肿瘤细胞凋亡从而实现抗肿瘤的作用。此外，有研究认为造血干细胞本身与骨髓微环境异常、各种造血因子与造血因子受体的共同作用，都有可能导致MDS的发生，但其具体机制有待进一步深入研究。

3.3MDS的治疗及治疗方案的优化选择

高频关键词治疗与疗效分别占总词频的2.28%（21/922）与2.93%（27/922），是MDS的重要研究热点。其中以去甲基化治疗最受关注，占1.95%（18/922）。地西他滨是重要的去甲基化药物，在本组高频关键词中占6.72%（62/922），在研究中具有重要地位。去甲基化药物如地西他滨、阿扎胞干等在体内可以抑制DNMT1的活性，恢复抑癌基因的正常去甲基化状态，完成正常的细胞周期，或者促使肿瘤细胞的凋亡。目前的研究中，研究者将重心放在了地西他滨的剂量优化与其他药物的连用方面。多项研究［12-15］证实，低剂量地西他滨的临床疗效，并将地西他滨剂量不断优化。此外，将地西他滨减低剂量可以改善患者的输血依赖，降低血液学毒性以及早期病死率，有利于延长患者生存期。王萍［16］、张云平等［17］发现小剂量地西他滨联合CAG方案治疗效果优于单用小剂量地西他滨且不增加治疗风险。

免疫治疗也是目前MDS的重要治疗方法。研究认为免疫失调与免疫逃逸分别发生在MDS的早期与晚期，与疾病的发生发展密切相关。因此，对于部分早期MDS患者可通过抗胸腺细胞免疫球蛋白、环孢素A等进行免疫治疗，Garg等［18］验证了免疫抑制治疗对低危组MDS的临床效果。沙利度胺在本组高频关键词中占2.39%（22/922），说明其被较多的运用于MDS的治疗中发挥免疫调节作用。其可能通过免疫调节以及抑制骨髓内血管新生来治疗MDS。研究显示，不论是沙利度胺单独用药还是与亚砷酸、环孢素A、阿扎胞苷等药物联合用药，都有一定的临床疗效［19-20］。此外，去乙酰化治疗、造血干细胞移植、支持治疗等都被用于MDS，但是并未取得理想的治疗效果。寻找更有效的治疗方案，提高患者的生存率，是未来MDS的研究趋势与热点。

本研究通过共词分析法来探究、分析我国近几年MDS的研究热点与方向，虽然有关专家在整理规范关键词过程中给予了意见及指导，但受到笔者理解能力的限制，仍然会存在一定的偏差。此外，本研究只在CNKI上进行MDS相关文章的搜索，可能并未将MDS相关的文章检索全面，影响研究的准确性。本次研究仅限于国内的相关研究，并未将国外的相关研究文献均纳入研究范围，不能体现国际目前MDS的研究热点与方向。

［1］张薇，邵宗鸿.骨髓增生异常综合征异常造血克隆研究进展［J］.中国实用内科杂志，2015，35（2）：110-113.

［2］Reece-Smith AM，MacGoey P，Shah MA，et al.A multicentre analysis of the impact of updated risk stratification on follow-up of gastric gastro-intestinal stromal tumours in the post-imatinib era［J］.European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology&the British Association of Surgical Oncology，2012，38（6）：484-489.

［3］包惠民，李智.CNKI数据实现ucinet共现分析的方法及实证分析［J］.技术应用，2012（1）：91-93.

［4］景晓宇，鲍珊，董天，等.我国慢性粒细胞白血病研究现状的共词分析［J］.临床血液学杂志，2016，29（1）：51-54.

［5］严雪芬，韦菊英，王敬瀚，等.298例骨髓增生异常综合征患者染色体核型与临床预后分析［J］.中华血液学杂志，2015，36（4）：297-301.

［6］Haase D，Germing U，Schanz J，et al.New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDSand correlation with subtypes：evidence from a core dataset of 2124 patients［J］.Blood，2007，110（13）：4385-4395.

［7］Bernasconi P.Molecular pathways inmyelodysplastic syndromes and acutemyeloid leukemia：relationships and distinctions-a review［J］.British JournalofHaematology，2008，142（5）：695-708.

［8］钟立业，李扬秋.骨髓增生异常综合征遗传学及表观遗传学发病机制的研究进展［J］.循证医学，2010，10（4）：233-236.

［9］许鸣，陆嘉惠.骨髓增生异常综合征发病机制研究进展［J］.中国实验血液学杂志，2015，23（6）：1800-1807.

［10］刘菲.DNA甲基化与骨髓增生异常综合征研究进展［J］.肿瘤学杂志，2011，17（5）：382-384.

［11］赵晓丽，王小钦，李爽，等.骨髓增生异常综合征CpG岛甲基化模式的建立及其诊断价值研究［J］.中华血液学杂志，2014，35（10）：944-948.

［12］Issa JP，Garciamanero G，Giles FJ，et al.Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine（decitabine）in hematopoietic malignancies［J］.Blood，2004，103（5）：1635-1640.

［13］Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS，et al.Decitabine improves patient outcomes inmyelodysplasticsyndromes：results of a phase III randomized study［J］. Cancer，2006，106（8）：1794-1803.

［14］Steensma DP，Baer MR，Slack JL，et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes：the alternative dosing for outpatient treatment（ADOPT）trial［J］. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2009，27（23）：3842-3848.

［15］Garcia-Manero G，Jabbour E，Borthakur G，et al.Randomized open-label phase II study of decitabine in patients with low-or intermediate-risk myelodysplasticsyndromes［J］.Journal of Clinical Oncology，2013，31（20）：2548-2553.

［16］王萍.超小剂量的地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及难治性白血病的效果分析［J］.中国继续医学教育，2016，8（5）：146-147.

［17］张云平，吴文忠，崔国兴.地西他滨联合CAG方案与单纯CAG方案治疗中，高危骨髓增生异常综合征的疗效比较［J］.中国实验血液学杂志，2014，22（5）：1341-1344.

［18］Garg R，Faderl S，Garcia-Manero G，et al.PhaseⅡstudy of rabbitanti-thymocyte globulin，cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patientswith aplastic anemia andmyelodysplasticsyndrome［J］.Leukemia，2009，23（7）：1297-1302.

［19］林敏，陈宝安.沙利度胺对骨髓增生异常综合征治疗的研究进展［J］.东南大学学报：医学版，2015，34（3）：469-471.

［20］王静雅，秦铁军，徐泽锋，等.环孢素联合沙利度胺治疗IPSS低危/中危-1骨髓增生异常综合征远期疗效影响因素分析［J］.中华血液学杂志，2015，36（11）：942-946.

A co-word analysis of current research on myelodysplastic syndrome in China

CAO Lixia1JING Xiaoyu2CHEN Lianxiang1
1.Department of Hematology，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot010050，China；2.Department of Hematology，China West Hospital of Sichuan University，Sichuan Province，Chengdu610041，China

R551.3

A

1674-4721（2016）09（b）-0176-04

2016-06-10本文编辑：程铭）