糖尿病患者合并贫血临床原因分析

丁　波　　李冬梅　　马建华

南京医科大学附属南京第一医院内分泌科，江苏南京　210012

糖尿病患者合并贫血临床原因分析

丁波李冬梅马建华▲

南京医科大学附属南京第一医院内分泌科，江苏南京210012

目的 分析糖尿病患者常见贫血原因及类型。方法 选择2015年6月～2016年2月在南京医科大学附属南京第一医院内分泌科住院糖尿病合并贫血患者430例，根据临床贫血原因将其分为伴随其他疾病而非肾性贫血组189例（第1组）、肾性贫血组118例（第2组）和临床贫血原因不明组123例（第3组），比较三组之间贫血类型及实验室检查指标［血红蛋白（Hb）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、空腹血清C肽（C-P）、餐后120 min血清C肽（C-P120min）、血清肌酐水平（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、糖化血红蛋白（HbA1c）及血清促红细胞生成素（EPO）］的差异。结果 第1组患者糖尿病病程、MCV、MCH、MCHC低于其他两组，EPO高于其他两组（P＜0.05）；第2组患者年龄、C-P、C-P120min高于其他两组，HbA1c低于其他两组（P＜0.05）；第3组患者Hb水平明显高于其他两组（P＜0.05）；Scr、Ccr在三组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。第1组患者小细胞低色素性贫血患病率高于其他两组，正细胞正色素性贫血患病率低于其他两组 （P＜0.05）；第2组与第3组患者小细胞低色素性贫血、正细胞正色素性贫血及大细胞性贫血患病率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 糖尿病患者贫血的常见原因为炎性疾病、消耗性疾病以及慢性肾功能衰竭，而对于临床原因不甚明确的轻度正细胞正色素性贫血患者需考虑早期肾小球滤过功能减退及其导致的EPO水平下降可能。

糖尿病；贫血；感染；肾性贫血；肾小球滤过率

［Abstract］Objective To analyze the common causes and types of anemia in diabetes patients.Methods A total of 430 diabetic hospitalized patients with anemia in Endocrinology Department of Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University were divided into three groups by the clinic anemic causes：accompany with other illness due to anemia but not renal anemia group（group 1，n=189），renal anemia group（group 2，n=118）and unknown aetiology of anemia group（group 3，n=123）.The types of anemia and indexes of laboratory examination including hemoglobin（Hb），mean corpuscular volume（MCV），mean corpuscular hemoglobin（MCH），mean corpuscular hemoglobin concentration（MCHC），fasting serum C-peptide（C-P），C-peptide of 120 min after postprandial（C-P120min），serum creatinine（Scr），creatinine clearance rate（Ccr），hemoglobin A1c（HbA1c）and serum erythropoietin（EPO）among of the three groups were compared.Results The duration of diabetes，MCV，MCH and MCHC in group 1 were lower than those of other two groups，EPO was higher in group 1 than that of other groups（P＜0.05）；the age，C-P，C-P120minin group 2 were higher than those of other two groups，HbA1cwas lower in group 2 than that of other two groups（P＜0.05）；the Hb in group 3 was higher than that of other two groups（P＜0.05）；the Scr and Ccr had significant statistics difference among of three groups（P＜0.05）.The prevalence ofmicrocytic hypochromic anemia in group 1 patientswas higher than that of other two groups and the prevalence of normochromic anemia in group 1 patientswas lower than that of other two groups（P＜0.05）.The prevalence of the three anemic types had no statistics differences between group 2 and group 3（P＞0.05）.Conclusion The common causes of anemia in diabetic patients were inflammatory diseases，consumptions and chronic renal failure.The decline of EPO caused by the early hypofunction of glomerular filtration rate in diabetic patientswith unrecognizedmild normochromic anemia should be considered.

［Key words］Diabetes；Anemia；Infection；Renal anemia；Glomerular filtration rate

贫血是糖尿病患者常见并发症之一，不仅危害心血管系统，也会加重糖尿病微血管并发症进展，其分型及临床发病原因多种多样，常见于营养不良、感染、肿瘤、慢性失血及肾性贫血等。本文通过对430例糖尿病合并贫血患者进行回顾性分析，旨在探讨糖尿病患者贫血原因及分型，特别是隐匿性肾小球滤过功能减退对于临床原因不明贫血患者的意义。

1　资料与方法

1.1一般资料

经患者同意及南京医科大学附属南京第一医院（以下简称“我院”）伦理委员会批准，选取2012年6月～2016年2月在我院内分泌科就诊糖尿病合并贫血患者430例，所有患者均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准，其中1型糖尿病6例，2型糖尿病424例。贫血定义为：血红蛋白（hemoglobin，Hb）男性＜120 g/L，女性＜110 g/L。根据患者临床贫血原因分为三组，第1组为伴随其他疾病而非肾性贫血患者189例，包括感染患者126例，营养不良、子宫肌瘤、肿瘤、消化道出血、风湿性疾病及垂体前叶功能减退患者63例；第2组为肾性贫血组患者118例，合并感染患者54例；第3组为临床贫血原因不明患者123例。

1.2方法

所有患者入院后均由专业医师询问病史，包括年龄、性别、体重、糖尿病病程、合并疾病，并计算体重指数（bodymass index，BMI）；实验室检查指标包括Hb、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、平均红细胞血红蛋白量 （mean corpuscular hemoglobin，MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscularhemoglobin concentration，MCHC）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血清C肽（C-peptide，CP）、餐后120min血清C肽 （C-peptideof120min after postprandial，C-P120min）、血清肌酐 （serum creatinine，Scr）及血清促红细胞生成素 （serum erythropoietin， EPO）测定。所有患者均采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），Ccr（mL/min）=［（140-年龄）×体重（kg）］/［Scr（μmol/L）×72］（×0.85女性）。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较方差齐时采用LSD-t检验，方差不齐时采用Dunnett's T3检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组一般资料及实验室检查指标比较

三组间BMI差异无统计学意义（P＞0.05）；第1组患者糖尿病病程、MCV、MCH、MCHC低于其他两组，EPO高于其他两组（P＜0.05）；第2组患者年龄、Cp、C-P120min高于其他两组，HbA1c低于其他两组 （P＜0.05）；第3组患者HbA1c水平明显高于其他两组（P＜0.05）；Scr、Ccr在三组之间差异均有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。

表1　三组一般资料及实验室检查指标比较（x±s）

2.2三组间贫血类型比较

第1组患者小细胞低色素性贫血患病率高于其他两组（P＜0.01），正细胞正色素性贫血患病率低于其他两组（P＜0.01）；第2组与第3组患者小细胞低色素性贫血、正细胞正色素性贫血患病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者大细胞性贫血患病率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　三组贫血类型比较［n（%）］

3　讨论

随着人口寿命的延长和生活方式的改变，我国糖尿病的患病人群越来越多，而贫血是糖尿病患者的临床常见并发症之一。研究表明，贫血发病率与糖尿病病程呈正相关，糖尿病病程及糖尿病家族史可作为糖尿病患者肾损害的独立危险因素［1］，且贫血与糖尿病微血管并发症密切相关［2］，是影响糖尿病预后的独立危险因素。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。肾脏的正常滤过功能需要血流量充足，一般情况，肾脏血流量占心输出量的20%～25%。而贫血患者由于血容量相对不足导致肾灌注压以及肾小球滤过率下降，激活交感-肾上腺髓质系统以及肾素-血管紧张素系统，促使肾血管收缩，进而加剧肾皮质缺血，加速肾功能损害。肾功能下降使EPO的合成和分泌减少，进一步加剧贫血，形成恶性循环［3］。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最重要的并发症之一，研究表明贫血是DR发生的独立危险因素［4］。贫血导致组织缺氧，缺氧是DR发生的重要机制，视网膜缺氧导致微血管通透性增加，渗出增加，加重视网膜水肿，此外缺氧还可刺激血管内皮生长因子表达增加，促进视网膜新生血管形成，加剧了DR的发生。纠正贫血后Hb水平较前升高，组织的氧合状态得到改善，从而减少了血管内皮生长因子的产生，进而改善了血管通透性以及减少了促新血管生成的刺激。

由于糖尿病患者体内代谢异常以及免疫功能减低，导致该人群发生感染的风险明显高于正常人，其中糖尿病足伴感染、呼吸道感染、尿路感染最为常见［5］。本研究第1组患者中就包含感染患者126例，此外肿瘤和风湿性疾病也是糖尿病患者的常见合并症，而感染、肿瘤及风湿性疾病所导致的炎性反应在糖尿病贫血的发病中起重要作用。炎症对于对于红细胞生成有抑制作用，主要是由于一些炎症因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、β及γ干扰素等可影响红细胞生成的各个阶段的前体细胞，此作用主要是炎症因子下调了红系祖细胞上EPOR对EPO的敏感性所致［6］，而EPO水平并不低。本研究也表明第1组患者EPO水平高于其他两组，这与患者体内贫血、缺氧刺激肾脏代偿性产生EPO有关。此外炎症还可减少肠道铁吸收及巨噬细胞释放铁，造成铁缺乏而加重贫血。铁是人体必需的微量元素之一，是Hb、肌红蛋白、呼吸酶等的成分，参与体内氧和二氧化碳的转运等，其复杂精细的调控对维持正常生命活动具有重要生理意义。糖尿病患者体内长期处于慢性炎症状态，铁蛋白浓度增加，提示网状内皮细胞摄取和滞留铁增加，进而降低铁的利用度，导致红细胞生成受限。此外铁代谢紊乱可以增加体内氧化应激反应，使红细胞破坏增加而加重贫血［7］。越来越多证据表明，铁代谢和2型糖尿病之间存在无可质疑的相互影响，其中氧化应激及炎症细胞因子在其相互关系中起到关键枢纽作用。铁可以影响糖代谢，而体内长期的高血糖状态又可以损害铁代谢通路［8］。本研究也表明第1组患者小细胞低色素性贫血比例高于其他两组。有报道垂体前叶功能减退患者贫血发生率高达80%，多表现为正细胞性贫血，与垂体前叶激素水平低下及其导致的EPO生成减少有关［9］，这也与本研究第1组中的垂体前叶功能减退症患者表现类似。

凡器质性肾脏疾病所致贫血称为肾性贫血，包括各种因素造成肾脏EPO产生不足或慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）尿毒症血中毒性物质干扰红细胞生成从而导致的贫血。肾性贫血是CRF的重要并发症之一，当肾小球滤过率＜30 mL/min必然出现贫血，其程度随肾功能恶化而加重，尿素氮＞18.9mmol/L或肌酐＞333.6μmol/L时几乎均有贫血。如无营养缺乏，肾性贫血多表现为正细胞正色素性，如伴有缺铁，则表现为小细胞低色素性贫血，伴叶酸缺乏则可表现为大细胞性贫血，而网织红细胞多正常，亦可偏高或偏低［10］，这也与本研究肾性贫血组贫血类型一致。研究表明，由于糖尿病引起的CRF患者中肾性贫血的发病率远高于其他原因所致的CRF患者［11］，其发病原因主要与红细胞生成减少、破坏增多及失血有关。红细胞生成减少主要原因是肾功能衰竭时EPO生成绝对或相对不足所致，前者主要是肾单位大部分损坏造成，而近年来有研究表明，CRF患者血清中的EPO实际测量值往往不低，这也与本研究结果相符合。这可能与患者体内代偿机制及EPO清除率下降有关，CRF患者体内EPO受到血液中大量尿毒症毒素物质及红细胞生长抑制因子（inhibitors of erythropoiesis，IE）作用使其生物活性和免疫活性作用下降。CRF患者血清中存在一些毒性物质，这些毒性物质分子量不同，且可抑制骨髓造血祖细胞在体外培养成红系集落形成单位前红细胞和后红细胞，从而抑制Hb的合成。同时IE也可与细胞的EPOR结合，使EPO生物活性和免疫活性下降，进而影响EPO功能，也可使骨髓细胞对血液中的EPO不起反应，使机体不能产生足量的红细胞而导致贫血［12］。此外，CRF患者的炎症发生率较高，这与其免疫系统损害及营养状态低下有关。本研究中126例肾性贫血患者中合并感染患者54例，比例高达42.86%，炎症因子通过影响红细胞生成各个阶段的前体细胞从而抑制红细胞生成。目前认为，炎症对红系前细胞的直接抑制作用主要是由于改变了其对EPO的敏感性所致，另外炎症还可使血清铁和转铁蛋白浓度下降，造成铁缺乏而加重贫血。

在糖尿病患者中，未被明确诊断的贫血患者明显高于一般普通人群［13］。研究表明，在糖尿病患者中未被诊断的贫血患者高达25%［14］，而其发病原因主要与糖尿病肾病有关。糖尿病肾病是导致终末期肾病的常见原因，贫血是糖尿病肾病很常见并且常被忽视的并发症之一。糖尿病肾病患者贫血发生率远高于非糖尿病肾病患者，且贫血程度更为严重［15］。有研究表明，部分糖尿病患者在Scr正常，甚至eGFR＞90mL/min时就有贫血发生［16］。还有研究表明，糖尿病患者eGFR在70～60 mL/min时其贫血发生率为10%，且贫血发生率随肾小球滤过率下降而逐步增高［17］。糖尿病肾病患者发生贫血机制较为复杂，糖尿病肾病患者肾小管周围动脉收缩，肾灌注减少引起肾小管间质缺血缺氧，而肾小管间质慢性缺氧可以减少EPO生成，此过程出现在明显肾脏病理改变之前，糖尿病患者近端小管上皮细胞在长期高血糖、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活致毛细血管内压升高或蛋白重吸收负荷增强的情况下逐渐损伤，也能导致EPO产生不足。有研究表明，糖尿病长期慢性消耗、胃肠功能紊乱导致吸收障碍以及蛋白糖基化正常Hb减少等因素都能导致糖尿病肾病早期发生贫血。有学者提出，糖尿病肾病患者因红细胞脆性增加以及微血管病变而出现溶血性贫血［18］。早期糖尿病肾病起病隐匿，诊断困难，而贫血可能是其主要临床表现，贫血与肾功能密切相关。有研究表明，HbA1c与eGFR呈正相关，eGFR正常情况下即可出现轻至中度贫血［17］。有研究表明，高达33.3%的糖尿病患者在肾功能正常时即合并贫血［18］。本研究表明，在排除其他可能导致贫血疾病的情况下，早期肾小球滤过功能减退是贫血的重要原因，且主要表现为轻度正细胞正色素性贫血，而其发病原因考虑与糖尿病患者长期处于慢性炎症状态致EPO生成减少所致［19］，此外贫血还可能与Hepcidin和GDF15有关［20］。

综上所述，糖尿病患者贫血发病率较高，主要与感染、肿瘤消耗及肾性贫血有关，且主要表现为正细胞正色素性贫血，特别对于临床原因不明的轻度正细胞正色素性贫血患者应考虑早期肾小球滤过功能减退所致可能。

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Analysis of clinic anemic causes in diabetic patients

DING BoLIDongmei MA Jianhua▲
Department of Endocrinology，Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Nanjing 210012，China

R587.1

A

1674-4721（2016）09（b）-0124-04

2016-05-24本文编辑：程铭）