透析相关性癫痫的研究进展综述

张文

【摘要】血液透析时治疗慢性肾功能衰竭的有效治疗手段之一，透析相对人体而言为外源性刺激，使的人体处于炎性状态，能引起多种并发症。癫痫是血液透析常见并发症之一，以四肢或者全身抽搐为主要临床表现，其特点为发作性，短暂性，刻板性。笔者就最近些年透析相关性癫痫的病因、发病机制、临床治疗、最新研究等方面综述。

【关键词】血液透析；癫痫；抽搐

慢性肾功能衰竭是各种慢性肾脏病发展到晚期的共同临床表现，此时患者表现为少尿甚至无尿，各种有毒物质不能随尿液排出体外。血液透析时治疗慢性肾功能衰竭的有效措施之一，通过人工肾脏将患者体内血液净化。血液透析对人体而言是一种外源性刺激，使的人体处于炎性状态，可以引起各种并发症，癫痫是透析过程中常见的并发症之一。癫痫是由多种病因所引起，脑部神经元高度同步化异常放电所导致，临床表现以感觉、运动、自主神经、意识、精神、记忆、认知或行为异常为主要表现，特点是由不同症状和体征组成的发作性、短暂性，刻板性[1]。国内报道其发病率为0.5%-0.7%，透析患者发病率0.5%-20%，多表现为四肢及全身抽搐，老年患者多发。现综述如下：

1、病因

1.1目前国内专家共识脑血管病为癫痫常见病因

我国六城市流行病学调查（1986）发现卒中后癫痫发病率为16.4%，主要为缺血性脑血管病，在60岁以上新诊断的癫痫患者中，约45%的病因与脑血管病有关。随着脑血管疾病患者存活期延长，脑卒中后癫痫的患病率也逐渐增加，透析患者多发生于老年患者，老年血管内膜细胞缺血缺氧、离子沉积、出血、胶质增生和含铁血色素沉积等因素可诱发癫痫。

1.2电解质紊乱诱发

余望仙[2]认为癫痫抽搐主要与低钙有关：肾脏分泌的活性维生素D有助于肠道对钙的吸收，肾功能衰竭时，活性维生素分泌减少，肠道吸收钙离子障碍，血液中钙离子下降，神经肌肉兴奋性增加导致抽搐。其次是脑神经细胞变性及脑水肿，多由透析时血脑屏障两侧渗透压改变突然增加所致，主要表现为透析失衡综合征，多在透析中后期及结束后不久出现。再次是铝中毒，随着临床对透析液例子浓度的要求不断提高，铝中毒已经极其少见。邹艳[3]认为尿毒症患者癫痫样发作主要见于失衡综合征，尤其伴有颅内出血者。王晓敏[4]也认为癫痫发作主要与失衡综合征有关，透析过程中或透析结束不久出现的以精神、神经系统为主症的综合征，常导致癫痫持续发作，昏迷甚至死亡。

1.3抗生素脑病

杨敏[5]报道32例既往无癫痫、抽搐及脑外伤史的尿毒症患者使用β-内酰胺类抗生素后，出现精神异常或抽搐等脑病症状。胡瑜等[6]报道112例慢性肾功能衰竭维持性血液透析并发呼吸道、泌尿道感染患者使用头孢哌酮钠治疗，既往均无脑外伤史、脑器质性疾病史及癫痫发作史，出现类癫痫样反应5例。马莉莉[7]报道碳青霉烯类抗生素如亚胺培南、美罗培南等诱发神经毒性，其发生率约为0.01%-3%，主要临床表现为头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。贾洪艳[8]报道应用头孢类抗生素如头孢替安、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦钠等出现癫痫样发作。

2、发病机制

2.1化学物质耗竭学说

近年来，越来越多的证据提示5-HT参与各种实验性诱发癫痫发作的调节作用。提高大脑细胞外5-HT水平的物质，比如5-羟色氨酸和5-HT再摄取抑制剂，能够抑制部分性和全面性的发作；相反，耗竭大脑5-HT的药物会降低其对声源性、化学性和电刺激诱发的癫痫发作阈值。

2.2离子通道学说

神经元高度同步化异常放电是产生癫痫的基础，而异常放电的原因系离子异常跨膜运动所致。有学者认为PTH是最重要的尿毒症毒素之一，身体内的许多组织、器官都是PTH的靶目标，透析患者PTH代偿性增高导致血钙离子浓度升高、脑内外钙比例失调，与钙离子有关的酶功能和细胞活动障碍，钙通道受阻干扰了神经递质在突触前的释放体内广泛的功能紊乱和组织损伤。陆钦池[9]将GHB失神癫痫大鼠的皮层中GABA、谷氨酸的基础释放水平及在GAGA和GHB受体拮抗剂作用下两种递质的改变情况探讨失神癫痛的发病机理提供依据，结果阻断GHB导致的谷氨酸上升说明GHB与失神癫痫的发病相关。马爱梅[10]通过对PGP和MRP两种多药转运体在人体内的表达探讨难治性癫痫的发病机制，难治性癫痫患者病灶切除的手术标本血脑屏障表达多药转运体增多，同时皮层星形胶质细胞膜上也出现多药转运体的表达，多药转运体是一类ATP结合蛋白质超家族，能够识别多种作用机制不同的抗癫痫药物，能够主动将药物泵出到血脑屏障以外，导致患者脑内抗癫痫病药物浓度下降，参与难治性癫痫耐药的发生。任利翔等[11]利用经典的Na+/H+交换体（NHE）抑制剂阿米洛利，能抑制细胞内H+外排，降低细胞内PH；而细胞内酸化能抑制痫性放电，防止神经元损伤，通过微透析结合高效液相-电化学检测（HPLC-ECD）考察了其对小鼠前皮层谷氨酸（Glu）含量，证明了痫性放电与细胞内酸性呈正相关。徐元等[12]采用脑内微透析技术采集大鼠海马细胞外液，用反相高效液相色谱技术测定氨基酸类神经递质，通过观察癫癇大鼠海马细胞外液氨基酸的变化及与癫痫的关系，认为兴奋性和抑制性氨基酸失衡可能是癫痛发生的重要机制之一。刘学文[13]认为Ca2+稳态是维持神经元正常功能活动的基础，Ca2+稳态被破坏，是触发一系列病理改变的关键，癫痫的发作与胞内Ca2+浓度和胞膜Ca2+流的增加及细胞外Ca2+下降相关，触发一系列酶促反应，导致DNA损伤及神经元迟发性坏死。

2.3 异常网络学说[1]

生长锥-整合素系统功能异常是癫痫神经儿异常网络形成中研究较为清楚的突触功能异常。生理情况下，神经元轴突延伸方向是由生长锥来决定的，在疾病时位于生长锥顶端的整合素胞外段得到了疾病信号，通过肌动蛋白、磷酸化TAU蛋白环路，传导并放大这种疾病信号，使生长锥发生非生理性的改向，与下位突触形成错误接触，导致了神经元异常网络的形成，从而改变了癫痫患者痫性放电传播的方向，避开了内源性抗癫痫系统对其的抑制作用，导致癫痫的反复发作。

2.4抗生素代谢异常导致脑病

抗生素脑病常见的诱发药物为β-内酰胺类抗生素，其次为碳青霉烯类抗生素。刘林[14]、王安起[15]、潘明明[16]等认为其可能致病机制为：（1）β-内酰胺类抗生素大部分以原形从肾脏排泄，尿毒症患者药物排泄减慢，易导致药物在体内蓄积；同时尿毒症患者血浆蛋白水平低，药物游离浓度高，易造成药物在中枢神经系症状、引起并发症。（2）血脑屏障受损：尿毒症患者体内蓄积的毒性物质作用于微血管的内皮细胞，影响其正常代谢，造成微循环障碍，炎性状态下炎性因子作用时血脑屏障使其通透性增加，出现中枢神经精神症状。（3）药物作用：β-内酰胺类抗生素通过竞争性抑制脑内氨基丁酸（GABA）复合物的活性，使神经系统刺激阈下降而导致惊厥。大部分抗生素脑病脑电图检查无异常。

3、临床表现

患者常以頭晕、乏力等为先兆症状，部分患者表现以头痛、焦虑不安或恶心、呕吐为先兆症状。常持续数分钟到数小时，至24h后逐渐消失。部分发作表现为意识丧失、双目凝视、抽搐等症状；全身发作伴有意识障碍，癫痫样发作，昏迷甚至死亡。应用抗生素后出现神经精神症状主要表现为意识恍惚、头昏、嗜睡、反应迟钝、兴奋多语、思维混乱、语无伦次、意识淡漠、双上肢及头部不自主震颤。抗生素脑病的发生与患者年龄、营养状况、透析充分性、抗生素种类、剂量、使用时间、脑部结构与功能变化等有关，多发生于老年患者、透析不充分、营养状况差、抗生素使用量与正常人相同，未根据肾功能情况调整药物者。

4、临床治疗

透析中患者癫痫发作时，立即停止血液透析，保持患者气道通畅，清除口鼻分泌物，同时予以氧疗，防止舌咬伤，可掐人中穴；静脉注射地西泮迅速控制发作，先用5～10mg 缓慢推注，抽搐停止时即停用，若不能终止，5min后可重复注射；或者葡萄糖酸钙10ml静脉推注，发作控制后可予以鲁米那肌肉注射维持，或加用减轻脑水肿治疗。抗生素脑病需要根据病情减量或停止使用抗生素，在临床上要及时明确诊断抗生素脑病是关键，尽快在常规血液透析同时联合血液灌流进行治疗。曹岩菁等[17]认为镁离子的浓度升高，阻断了NMDA-R的细胞膜内端，能够防止细胞去极化、稳定细胞膜，维持Na+-K+-ATP酶的活性、阻止钙离子的内流；同时可以拮抗电压依赖性通道、抑制谷氨酸的释放，在血液透析及对症支持治疗的基础上，硫酸镁也可作为一种有效的抗痫治疗方法。王晓敏[4]：使用甘露醇组比不使用甘露醇组透析失衡综合征发生例数明显减少、症状也较轻，故在血液透析时静脉滴注甘露醇可以预防和减少透析失衡综合征的发生或减轻其症状。

5、最新研究

李智平[18]通过对海马胞外主要的抑制性氨基酸类神经递质释放的调控发挥，证明丙戊酸抗癫痫作用。刘学文[13]粉防已碱（Tet）通过降低细胞外谷氨酸Glu及天冬氨酸Asp浓度达到阻断Ca2+通道产生抗癫痫作用。张德安[19]全蝎蝎毒中分离得到高纯度的谷胱甘肽硫转移酶/抗癫痫肽（GST AEP）融合蛋白，其分子量约8.3KD，是治疗癫痫的有效的活性成分，将AEP基因片段克隆入质粒粒pSSHG—Neo中，并制备了AEP重组腺相关病毒（rAAV/AEP）载体，为癫痫的基因治疗开辟了新思路。

总之，透析相关性癫痫发病原因不明，透析患者发病机制主要与脑血管硬化学说、PTH毒性学说及抗生素的使用有关，治疗急时以对症处理为要，缓解时以抗癫痫药预防发作，抗生素脑病则需要依据具体情况，减药、换药等处理，关键在于及时明确诊断；基因治疗为将来的新趋势。80%患者药物可以控制，缓解症状，部分转为难治性癫痫、反复发作。

参考文献：

[1]吴江.神经病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2010.8：282-309.

[2]余望仙.尿毒症并抽搐临床原因探讨.[J]《健康必读（下旬刊）》.2013.7（7）：71.

[3]邹艳.尿毒症患者出现癫痫样发作的临床分析[J].江西医药，2012，02：137-138.

[4]王晓敏.甘露醇预防血液透析失衡综合征疗效观察[J].基层医学论坛，2009，29：953-954.

[5]杨敏，蒋红樱，何振坤等.β-内酰胺类抗生素诱发尿毒症患者脑病32例临床分析[J].国外医药（抗生素分册），2012，05：210-211.