多西他赛联合顺铂替吉奥治疗伴有腹主动脉旁淋巴结转移胃癌25例

孙宏劭，顾　伟，邵明雯，杨　艳，封书德，徐有坤，刘祖德



临床经验总结

多西他赛联合顺铂替吉奥治疗伴有腹主动脉旁淋巴结转移胃癌25例

孙宏劭1，顾伟1，邵明雯1，杨艳1，封书德1，徐有坤1，刘祖德2

胃癌；腹主动脉旁淋巴结转移；新辅助化疗

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一。尽管随着治疗手段的日益丰富和改进，其预后仍然较差，在确诊时仍有50%的患者无法通过手术进行肿瘤的切除，且多发生局部进展或转移。有20%的进展期胃癌患者伴有腹主动脉旁淋巴结转移(para-aortic lymph node metastasis，PAND)[1-3]。我院2009-12至2014-05采用多西他赛联合顺铂和替吉奥(DCS)对伴有腹主动脉旁淋巴结转移胃癌患者进行术前新辅助化疗，取得较好疗效。

1　临床资料

1.1一般资料胃癌25例，男18例，女7例，年龄40～65岁，平均52.4岁。入选标准：(1)组织学确认为胃腺癌；(2)腹部CT提示腹主动脉旁有大于1 cm以上,有2个或2个以上的肿大淋巴结；(3)腹腔镜检查未发现有腹膜转移；(4)ECOG体力状况评分为0-1级；(5)未进行过放、化疗治疗；(6)心、肺、肝、肾和骨髓造血功能正常。

1.2治疗方法具体化疗方案为替吉奥胶囊40 mg/m2，分2次，早、晚餐后口服，共2周；第1、15天分别静脉滴注多西他赛40 mg/m2，顺铂40 mg/m2，每28 d重复一次。化疗过程中常规使用止吐药物，并根据病情需要使用升白细胞和升血小板药物。定期复查血常规、肝、肾功能及心电图，记录不良反应。患者术前至少需完成2周期的化疗。

1.3评定标准每个化疗周期后进行CT和电子胃镜复查评价，对所有病例原发灶按照RECIST1.0标准进行评价，转移灶按照日本胃癌研究协会标准进行评价。毒副反应按WHO分为0～Ⅳ级标准进行评价。

1.4外科手术在进行2个周期的DCS方案化疗后，常规检查胸腹部CT,电子内窥镜来评价手术切除的可能性，达到切除标准，将于第2个化疗周期的4周后完成手术。根据病变的部位和范围选择手术方式，但切缘必须大于肿瘤边缘3 cm以上，同时切除肿瘤周围侵润病灶，按标准行D2根治术加PAND切除[2]。

1.5病理检查所有手术切除标本均进行病理学检查，病理科医师按照日本胃癌研究协会制定的化疗反应评价标准进行评判[3]，即按照肿瘤坏死和消失的程度进行分级。0级：无肿瘤坏死及细胞结构的变化；1a级：肿瘤坏死或消失小于整个肿瘤体积的1/3或者有明显的细胞或结构的改变；1b级：肿瘤的坏死或消失小于整个肿瘤体积的2/3；2级：肿瘤的坏死或消失大于整个肿瘤体积的2/3，还有明显肿瘤细胞残留；3级：整个病变坏死或被纤维组织替代伴或不伴有肉芽改变，未见明显肿瘤细胞。该标准中0～1a级判定为病理无反应，1b～3级为病理有反应。

1.6手术及病理结果25例中有21例，经2个周期化疗后评价可行手术切除，15例行全胃切除，5例行次全切除，1例行近端胃大部切除。所有手术患者均行标准D2根治术加PAND，总淋巴结切除中位数为32枚(21～60)、其中腹主动脉旁淋巴结中位数为8枚(3～27)，21例均为R0切除。临床评价及术后大体标本和淋巴结清扫病理检查情况见表1。

1.7不良反应主要为白细胞减少、消化道出血、恶心、呕吐、腹泻。仅1例出现Ⅳ度骨髓抑制，给予生白等处理后恢复正常，1例出现吻合口瘘为手术正常并发症，经治疗后痊愈出院，无一例因不良反应而终止化疗，或与化疗相关性而死亡(表2)。

表1　多西他赛联合顺铂替吉奥治疗伴有腹主动脉旁淋巴结转移胃癌标本病理评价分析　(例)

表2　多西他赛联合顺铂替吉奥治疗胃癌不良反应情况　(n;%)

2　讨　　论

中国占全球新发胃癌病例的42%，胃癌居我国肿瘤发病普第2位，肿瘤死因谱第3位[4]。胃癌患者主要死亡原因为肿瘤转移，而淋巴结转移是胃癌最主要的转移方式。目前，在胃癌的综合治疗中，手术仍占主导地位，且是获得长期生存的唯一手段。在胃癌手术治疗中，淋巴结清扫的彻底与否是胃癌外科手术的关键，直接影响胃癌患者的疗效及预后。有研究表明，进展期胃癌有10%～30%的腹主动脉旁淋巴结存在微转移[5]，如何使伴有腹主动脉旁淋巴结转移胃癌的患者获得手术机会并且提高术后的生存率，术前进行新辅助化疗是最常用的方法之一,术前化疗潜在的获益包括增加手术切除的可能性、判断肿瘤对化疗药物的敏感性，术后病理提示完全缓解预示患者可能有长期生存获益等。术前新辅助化疗需要综合考虑各方面因素，近年来医务工作者一直不断的探索。氟尿嘧啶、顺铂、紫衫类均是治疗胃癌的常用化疗药物，其中氟尿嘧啶由于其半衰期短，从而影响其抗肿瘤效果。在临床使用过程中，通常采用缓慢静脉滴注以延长其作用时间，但同时也增加了化疗的毒副反应。而替吉奥胶囊是第4代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂，包括替加氟和吉美嘧啶及奥替拉西钾两类调节剂。替加氟为氟尿嘧啶的前体药物，具有优良的口服生物利用度，在体内转化为氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶强效竞争性抑制DPD对氟尿嘧啶的分解，提高血液和肿瘤组织中氟尿嘧啶的浓度和作用时间；奥替拉西钾高浓度选择性作用于胃肠道内OPRT，减少氟尿嘧啶在消化道内磷酸化所致的不良反应。因此该药具有优良的口服生物利用度，半衰期长达12 h。目前，该药在日本已成为治疗晚期胃肠道肿瘤的一线药物。单药治疗晚期胃癌的总有效率可达44.6%[6,7]，因此,用替吉奥胶囊代替氟尿嘧啶具有有效率高，患者依从性好。与顺铂及多西他赛三药联合化疗，具有疾病控制率高，毒副反应可耐受，未明显增加术后并发症，是临床较为常用的化疗方案。

对于确诊时伴有腹主动脉旁淋巴结转移的患者，即使行标准D2根治术加腹主动脉旁淋巴结切除预后依然较差，Meta分析显示与标准的D2根治术相比，尽管并发症发生率和术后死亡率两组无差异，但D2根治术加腹主动脉旁淋巴结切除的5年生存率并没有明显提高[8]。且通过分层分析显示腹主动脉旁淋巴结阳性患者是预后不良的因素之一。同时有学者报道腹主动脉旁阴性淋巴结超过15枚的病例中，有2/3的病例无淋巴结转移，提示预后较好。本临床观察证实通过术前有效的新辅助化疗，确实使伴有腹主动脉旁淋巴结转移的进展期胃癌部分患者无论是原发灶还是腹主动脉旁淋巴结转移灶均有较好的疗效，从而提高了手术切除的机会，特别是术后大体标本及淋巴结病理评价,提示达3级患者获益更大。25例化疗后经评估有21例行手术治疗，手术切除率达84.0%，术后病理反应率,原发灶达85.7%,其中3级3例。淋巴结反应率达90.1%，其中3级6例显示该方案具有较好的疗效，Ⅲ-IV骨髓毒性19%，仅1例出现IV度骨髓抑制，给予生白等处理后恢复正常，全组无化疗相关性死亡病例，1例吻合口瘘为手术正常并发症，经治疗后痊愈出院，显示该方案具有较高的耐受性和安全性。

本临床观察提示多西他赛联合顺铂替吉奥方案作为进展期胃癌患者术前新辅助治疗具有安全性高，疗效确切，值得在临床上应用推广，但能否进一步提高5年生存率及远期疗效还有待随访观察，为今后的应用进一步积累经验。

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[3]吴晖,张信华,徐建波,等.进展期胃癌腹主动脉旁淋巴结转移的相关因素及其对预后的影响吴晖,张信华,徐建波,等.进展期胃癌腹主动脉旁淋巴结转移的相关因素及其对预后的影响.消化肿瘤杂志(电子版),2012,6(4):82-87.

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[6]Koizumi W， Akiya T， Sato A，etal. Phase Ⅱ study of S-1 as first-line treatment for elderly patients over 75 years of age with advanced gastric cancer: the Tokyo Cooperative Oncology Group study [J]. Cancer chemother pharmacol，2010，65(6):1093-1099.

[7]Boku N.Chemotherapy for metastatic disease:review from JCOG trial[J].International Journal of Clinical Oncology,2008,13(3):196.

[8]王亮,何裕隆,蔡世荣,等.关于进展期胃癌根治术淋巴结清扫范围的荟萃分析[J].消化肿瘤杂志(电子版),2009,9(1):33-40.

(2015-12-11收稿2016-02-18修回)

(责任编辑郭青)

孙宏劭，本科学历，副主任医师。

1.225003扬州，武警江苏总队医院肿瘤内科；2.100039北京，武警总医院药剂科

刘祖德，E-mail:zgwjlzd@sina.com

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