乌梅消食颗粒治疗溃疡性结肠炎合并缺铁性贫血的临床效果

周振环　郎立新　刘　震　吕春颖　范　华　刘西赞　杨淑莲.中国血液病中西医结合诊疗中心廊坊市中医医院血液科，河北廊坊065000；.中国血液病中西医结合诊疗中心廊坊市中医医院外科，河北廊坊065000

乌梅消食颗粒治疗溃疡性结肠炎合并缺铁性贫血的临床效果

周振环1郎立新1刘震2吕春颖1范华1刘西赞1杨淑莲2
1.中国血液病中西医结合诊疗中心廊坊市中医医院血液科，河北廊坊065000；2.中国血液病中西医结合诊疗中心廊坊市中医医院外科，河北廊坊065000

目的观察乌梅消食颗粒联合铁剂对溃疡性结肠炎（UC）合并缺铁性贫血（IDA）的临床疗效。方法入组病例来自于廊坊市中医医院2014年3月～2015年2月收治的128例UC合并IDA患者，入组病例进行随机分组，采用随机、双盲、安慰剂对照的实验设计，治疗组64例，采用乌梅消食颗粒和铁剂联合治疗，对照组64例，采用铁剂加安慰剂治疗。共有55例（86%）治疗组患者及53例（83%）对照组患者完成了预计的12周治疗。对比治疗前后两组患者血红蛋白及血清铁蛋白数值的变化进行疗效分析，同时进行安全性及耐受性分析。结果在第4、8、12周随访时发现，治疗组患者血红蛋白恢复较对照组快，提升的均值分别为（1.04±0.61）、（1.76±0.89）、（2.25± 1.13）g/dL（在所有时间节点，P＜0.01）。血清铁蛋白同样提示治疗组相比对照组存在优势。对于安全性及耐受性进行分析发现，对照组有27名患者出现了明显的消化道副作用，有4名患者出现了UC症状的加重，治疗组仅有3名患者出现了轻微的消化道反应，无原发疾病的进展或恶化。结论乌梅消食颗粒能够加快UC患者血红蛋白回升，且具有良好的安全性，并能显著提高UC患者的铁剂耐受性。提示这种联合可能取代或减少UC患者对静脉铁剂的依赖。

缺铁性贫血；溃疡性结肠炎；乌梅消食颗粒

［Abstract］Objective To observe the effect of Wumeixiaoshi powder in the iron deficiency anemia（IDA）patients with the complication of ulcerative colitis together.Methods 128 UC combined with IDA patients in Langfang Hospital of TCM from March 2014 to February 2015 were selected and randomly divided into two groups.A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial was used.Treatment group（n=64）were treated with Wumeixiaoshi powder and ferrous lactate together；control group（n=64）were treated with placebo and ferrous lactate；55 patients（86%）in treatment group and 53 patients（83%）completed the trial.Hemoglobin and serum ferritin values of two groups were analyzed before and after treatment.Safety and tolerability were analyzed then.S and all of them received detections of cytometry，ferroprotein to estimate the effect of their treatment.Results A series of comparisons were conducted after the 4，8 and 12 weeks respectively.Of 128 patients screened，significant improvement of Hb were obvious in treatment group versus control group，elevating（1.04±0.61）g/dL，（1.76±0.89）g/dL，and（2.25±1.13）g/dL respectively（P＜0.01），serum ferritin reminded that treatment group had advantages over control group，obvious gastrointestinal side effects occured in 3 patients in control group，while only 3 slight side effect patients in treatment group.No primary disease progression or exacerbation occuerd.Conclusion Wumeixiaoshi powder can offer improvements in Hb of UC patients and showed a favorable safety profile，which suggests to be alternative to intravenous iron in IDA ulcerative colitis.

［Key words］Iron deficiency anemia；Ulcerative colitis；Wumeixiaoshi powder

贫血是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）常见的临床并发症，约70%以上的溃疡性结肠炎患者均合并贫血，其中，由于摄入不足、吸收障碍、慢性炎症、以及肠道出血导致的缺铁是其贫血最主要的原因［1-2］。传统的单独口服二价铁盐治疗对于UC患者而言并不完美，一方面大部分的铁盐在UC患者中存在吸收障碍，未被吸收的铁随后在肠腔内被氧化，这导致了氧自由基的生成，这将会进一步损伤肠黏膜，导致广泛的消化道副反应发生，最终形成腹痛、恶心、腹泻、便秘等一系列临床症状。胃肠道脆弱的耐受能力以及UC潜在的复发风险使得很多患者对口服铁剂的耐受能力大打折扣［3-4］。对于患有UC并导致IDA的患者，在欧洲，对于UC患者同时合并IDA的情况，推荐采用静脉铁剂作为标准的补铁治疗，虽然这种治疗效果明确，但是往往导致治疗费用的大幅上涨，同时因为静脉用药的不方便，往往导致依从性下降以及时有发生的不良反应［5］。乌梅消食颗粒是廊坊市中医医院（以下简称“我院”）制剂室生产的院内中成药制剂，主要成分包括枳实、鸡内金、白术、焦山楂、太子参、蒲公英、乌梅、木瓜、莪术、焦神曲等，具有完备的药品审批手续和临床应用经验，既往曾作为降低铁剂不良反应的辅助用药应用于临床，后经临床检验发现该药物不但可以降低消化道不良反应，且可能对患者铁剂吸收有促进作用，对贫血恢复及血清铁蛋白储备有积极影响［6］，现将我院2014年3月～2015年2月收治的128例患者进行了随机分组，进行安慰剂对照，并对所有患者进行为期12周的治疗，监测血红蛋白、铁蛋白变化情况，报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

入组病例来自我院2014年3月～2015年2月收治的共128例患者，采用随机、双盲、安慰剂对照的实验设计，以1∶1比率分配至治疗组及对照组进行12周治疗。观察药物及安慰剂均由我院制剂室提供，观察药物为经过河北省食品药品监督管理局批准生产的院内制剂，所有入组患者需要满足以下条件：签署知情同意书，年龄18岁以上，明确诊断为UC，要求入组患者病情处于缓解期，或处于轻中度病情状态，具体要求为UC患者的SCCAI积分＜4分，此外所有入组患者需要伴有轻到中度的IDA，定义为男性Hb 9.0～12.0 g/dL，女性Hb 9.0～11.0 g/dL，血清铁蛋白＜30 μg/L。排除及限制入组的病例：正在口服免疫抑制剂及免疫调节剂控制原发疾病的患者要求入组前4周每日需摄入药物剂量达到稳定状态，患者贫血原因明确与缺铁无关或患者入组时12周以内曾应用过长效铁剂、EPO、输血治疗的不能入组，其他排除原因还有4周以内曾接受口服铁剂治疗的需要停药达4周以上才可入组，同时合并叶酸和维生素B12缺乏的患者及有肾功能不全的患者（血肌酐＞176 μmol/L）不能入组，肝功能异常患者及孕妇需解除相关状态后可以入组。该观察通过我院伦理委员会讨论批准。

1.2方法

1.2.1治疗组以乌梅消食颗粒（冀药制字Z20051452，我院制剂室生产）每次12 g，每天2～3次，在服用铁剂（乳酸亚铁口服液）前20 min口服，乳酸亚铁口服液每次10 mL，每天2～3次。

1.2.2对照组以安慰剂取代乌梅消食颗粒，药物的服用方法与治疗组无区别。安慰剂与乌梅消食颗粒剂以随机号标注，采用相同塑封包装。

1.3考核指标

疗效主要体现在患者血红蛋白和铁参数的改善情况，对所有入组患者进行第4、8、12周的实验数据采集录入，检查的项目包括血红蛋白、平均红细胞体积、血清铁蛋白等参数。疗效评价标准参考文献［7］。原发病临床表现的评估同样在入组时及第4、8、12周时分别进行，采用SCCAI指数［8］对UC患者进行评估。对患者原发病UC相关的生活质量在入组及第12周结束时对常见的相关临床表现采用UCQ问卷方式［9］进行2次评估，对一般状况的评估采用36项简表［10］进行问卷评价。安全性及耐受性评估：根据各个随诊节点不良反应发生记录以及实验室血液生化检查评估患者对药物的耐受性，进而推断药物安全性。当患者血红蛋白进行性下降≤6.0 g/dL和/或UC患者原发病症状复发（定义为SCCAI积分≥5分）时，患者需要退出实验研究并接受原发病治疗。治疗组患者孕期妇女需要进行尿妊娠实验以排除妊娠可能。对入组患者同时进行其他相关医疗问题登记评估，以判断后期不良反应的成因是否与药物相关。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行数据分析，结果采用均值±标准差（x±s）方法来表示，计量资料比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

两组患者的血红蛋白计数在各个时间节点比较，差异均有统计学意义，见图1。共有55例（86%）治疗组患者及53例（83%）对照组患者完成了预计的12周治疗。在第4、8、12周随访时发现，治疗组患者血红蛋白恢复较对照组明显加快，提升的均值分别为（1.04± 0.61）、（1.76±0.89）、（2.25±1.13）g/dL（所有时间节点的方差分析，P＜0.01）。2/3的治疗组患者血红蛋白在12周时恢复正常。血清铁蛋白同样提示治疗组相比对照组存在优势，两组患者铁蛋白变化见表1。而对于安全性及耐受性方面进行分析发现，对照组有27名患者出现了较为明显的消化道副作用，有4名患者出现了UC症状的加重，治疗组仅有3名患者出现了轻微的消化道反应，无原发疾病的进展或恶化。主要的不良事件见表2。

图1　治疗组与对照组血红蛋白比较

表1　治疗组及对照组铁蛋白指数变化情况

表2　主要不良事件（例）

3　讨论

溃疡性结肠炎继发缺铁性贫血是一种常见的临床并发症，同时也是一个治疗难度较大的临床课题。中医学认为本病多因外感时邪、饮食不节（洁）、情志内伤或脾肾不足所致，致病机制包括气滞、湿热、血瘀、痰浊等。本病病位在大肠，涉及脾、肝、肾、肺诸脏。湿热蕴肠，气滞络瘀为基本病机，脾虚失健为主要发病基础，饮食不调是主要发病诱因，本病多为本虚标实之证，活动期以标实为主，主要为湿热蕴肠，气血不调；缓解期属本虚标实，主要为正虚邪恋，运化失健，且本虚多呈脾虚，亦有兼肾亏者［11］。现代医学对于UC的发病机制和病因仍未完全明确，目前认为与遗传、免疫、感染、环境等因素有关。本病有一定的遗传易感性，西方国家的发病率明显高于国内，多种因素可能参与了UC的发病，这些因素可能是一个连锁反应，包括中性粒细胞、吞噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞和NK细胞均参与其中，这些细胞的细胞因子和免疫球蛋白以及炎症介质引发的相关组织损害也是致病因素之一。感染在UC发病中的地位也逐渐得到肯定，甚至有可能是UC的启动因素，或者作为炎性反应的扳机引起病理改变，这些因素在继发缺铁性贫血后可能导致更加明显的免疫功能缺损或紊乱［12-13］。大宗病例分析认为，UC患者合并贫血的原因为胃肠道急、慢性失血、铁摄入与丢失的负平衡、慢性病贫血、维生素B12和叶酸缺乏、药物介导、炎症因子、溶血等［14］。可见缺铁性贫血是UC贫血的最主要原因。由于国内对UC合并缺铁性贫血患者的研究不足，目前并无国内相关临床指南指导这部分患者的补铁治疗，而研究表明［15-17］，虽然静脉补铁疗效可靠，迅速，但安全性和依从性均存在较大劣势，且在基层医院或家庭无法应用，需要住院治疗，如何改善UC患者的口服治疗IDA贫血情况称为临床研究的盲区。

本研究采用乌梅消食颗粒来辅助提升UC合并IDA患者的铁剂吸收，并试图改善这部分患者对铁剂的耐受。乌梅消食颗粒是我院制剂室生产的院内中成药制剂，具有完备的药品审批手续和临床应用经验，既往曾作为降低铁剂不良反应的辅助用药应用于临床，后经临床检验发现该药物不但可以降低消化道不良反应，且可能对患者铁剂吸收有促进作用，对贫血恢复及血清铁蛋白储备有积极影响［6］，其主要成分为枳实、鸡内金、白术、焦山楂、太子参、蒲公英、乌梅、木瓜、莪术、焦神曲等。自2011年开始我院开始对UC合并缺铁性贫血的患者进行辅助治疗观察，经临床实践发现，很多原本不能耐受铁剂口服治疗的患者，通过乌梅消食颗粒辅助口服，可以很好耐受铁剂，血红蛋白回升较快，而原发病很少因铁剂治疗明确进展或恶化。该药物既有健脾和胃之功，同时兼有补气生血之用，方中白术、太子参健脾益气，培补中焦，鸡内金、枳实、乌梅、山楂、神曲消食化滞，木瓜、莪术和中消积，健脾助运，蒲公英清泄肝火，抑木扶土，诸药合用，共奏益气生血，健脾和胃之功，本方消导重于补益，原因在于铁剂属于金石之剂，其性沉滞，若不加消导，容易停积化热，故服用铁剂常常出现纳呆、腹胀、胃部烧灼感等不适。现代药理研究证实枳实总黄酮苷提取物能明显改善实验动物近端胃适应性，可以改善动物的消化不良症状［18］。白术、鸡内金提取物均有修复胃肠粘膜损伤的作用，可明显减轻药物引起的消化道粘膜损伤［19-20］。而太子参含有多种化学成分，药理活性包括改善免疫功能、抗氧化、抗应激、抗疲劳等［21-34］。

乌梅消食颗粒能够提高铁剂对UC患者血红蛋白回升速率，且显示了良好的安全性，并能显著提高UC患者的铁剂耐受性。提示这种联合可以取代或减少UC患者对静脉铁剂的依赖。由于门诊病例的依从性问题，虽然经过细致的追访，但是仍有很多患者因种种原因失访，此外乌梅消食颗粒对于孕妇及儿童的用药安全问题因为伦理学未获通过，此次观察未能得出结论，下阶段将进一步通过临床进行检验该药物对于UC患者合并缺铁性贫血的治疗作用的机制，以期更加有效地指导临床，改善这部分患者的治疗效果。

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Effect of Wumeixiaoshi powder in the iron deficiency anemia（IDA）patients with ulcerative colitis

ZHOU Zhenhuan1LANG Lixin1LIU Zhen2LU Chunying1FAN Hua1LIU Xizan1YANG Shulian2
1.Department of Hematology，Langfang Hospital of TCM，Hebei Province，Langfang065000，China；2.Department of Surgery，Langfang Hospital of TCM，Hebei Province，Langfang065000，China

R574.62

A

1673-7210（2016）09（a）-0134-04

2016-05-20本文编辑：赵鲁枫）

河北省中医药学会支撑课题（2015320）。

周振环（1980.2-），男，副主任中医师；研究方向：中西医结合血液内科。