同步放化疗联合四君子合沙参麦冬汤治疗局部晚期非小细胞肺癌临床观察

李小军　陈东基　冯春兰

同步放化疗联合四君子合沙参麦冬汤治疗局部晚期非小细胞肺癌临床观察

李小军陈东基冯春兰

目的：观察四君子合沙参麦冬汤联合TP方案同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的近期疗效和毒副反应。方法：选择2011年1月至2014年12月某医院90例局部晚期非小细胞肺癌患者，随机分为中药汤剂加放化疗组与单纯放化疗组，两组均行常规分割放疗，2Gy/d，总量60Gy/6周。同步化疗开始于放疗的第3周，予TP方案化疗一周期：紫杉醇175mg/m2、d1；顺铂25mg/m2、d1～3。中药汤剂加放化疗组在行放化疗的同时，给予四君子合沙参麦冬汤口服，42天为一疗程。完成1个疗程后评价2组近期疗效、生活质量、细胞免疫功能、毒副反应。结果：治疗组与对照组有效率分别为80.0%，60.0%。治疗组患者生活质量及细胞免疫功能优于对照组，2组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。对照组发生放射性肺炎、肝肾功能损害、消化道反应及骨髓抑制的程度重于治疗组。结论：四君子合沙参麦冬汤联合放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌能减轻放化疗毒副反应，增强机体免疫功能，提高近期疗效、生活质量。

四君子合沙参麦冬汤；放疗化疗；非小细胞肺癌

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率逐年升高，我国肺癌的死亡率和发病率占恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%。其中，30%～40%在确诊时已属晚期，可以采取手术治疗的仅占20%～30%，5年生存率5%～11%。根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）1997肺癌分期和美国癌症研究联合会2002年分期标准，Ⅲ期肺癌包括ⅢA（T3N1M0，T1-3N2M0）和ⅢB（TxN3M0，T4NxM0）期。虽然恶性胸腔积液属于T4，但其临床生物学行为类似于远处转移。因此，局部晚期NSCLC是指已有纵隔淋巴结转移（N2）或侵犯纵隔重要结构（T4）或有锁骨上淋巴结转移（N3），除T3N1M0和恶性胸腔积液外的Ⅲ期患者。近几年的多中心随机研究和荟萃分析表明：对于不能手术切除的局部晚期NSCLC，标准治疗为含铂类方案化疗和放射治疗联合［1］。然而恶性肿瘤患者的免疫功能低下，同时由于同步放化疗具有较大的不良反应，使肿瘤患者对放化疗的耐受性及依从性明显下降，从而降低了肿瘤患者放化疗的近期及远期疗效。2011年1月至2014年12月间，本研究应用同步放化疗联合四君子合沙参麦冬汤治疗局部晚期NSCLC，观察四君子合沙参麦冬汤联合TP方案同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的近期疗效和毒副反应，为NSCLC的治疗提供理论依据。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2011年1月至2014年12月某医院90例局部晚期NSCLC病例，随机分为治疗组和对照组，每组45人。治疗组中27例男性，18例女性，年龄41～84岁，T1-3N2M0期7例，TxN3M0期26例，T4NxM0期12例。组织病理类型腺癌23例，鳞癌16例，其它类型6例。对照组30例男性，15例女性，年龄38～79岁。T1-3N2M0期8例，TxN3M0期24例，T4NxM0期13例。组织病理类型腺癌21例，鳞癌18例，其它类型6例。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入和排除标准①患者为初治，均经细胞学或组织学确诊；②采用CT进行TNM分期，根据国际抗癌联盟肺癌TNM分期第7版修订稿制定的标准均属于局部晚期肺癌（T1-3N2M0期、TxN3M0和T4NxM0期）［2，3］；③年龄≤85岁；④KPS评分≥70分，血常规WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L；⑤无放化疗禁忌证；⑥无严重内科疾病；⑦预计生存期＞6个月；⑧无第二原发恶性肿瘤；⑨未接受过化疗和胸部放疗；⑩近3个月体重下降≤10%签署知情同意书。排除标准：排除妊娠或哺乳女性及对紫杉醇过敏者。

1.3治疗方法①对照组和联合组均采用相同的同步放化疗方案。放射治疗:采用三维治疗计划系统设计放射治疗计划。放疗剂量：60Gy/30fx，2Gy/fx，QD，一周5次，2 Gy/次。靶区为累及野照射，按照国际辐射单位和测定委员会（Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）62号文件规定标准定义，大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）包括影像学（CT/PET、MRI等）显示的原发肿瘤+阳性淋巴结，在增强CT影像上勾画，PET作为参考。纵隔淋巴结阳性的标准：最短径大于1cm，或虽然最短径不足1cm但同一部位肿大淋巴结多于3个。CTV据组织类型鳞癌或腺癌在GTV边缘分别外扩6mm及8mm。计划照射体积（PTV）为CTV加上肿瘤的运动范围，再加上7mm的摆位误差。物理师勾画体表轮廓和重要脏器，采用5～6个野进行适形治疗，通过剂量体积直方图（DVH）进行治疗计划的优化，95%的等剂量曲线覆盖PTV。正常组织剂量限制，脊髓：dmax≤50Gy；心脏：V40≤50%；食管：平均剂量≤34Gy，V60≤30%；肺：V20≤32%，平均剂量≤20Gy。通过三维适形治疗计划系统计算结果，在模拟机下定出摆位参考点，并验证各照射野的正确性，通过多叶光栅技术，实施适形放射治疗。②化疗：两组患者均采用TP方案同步化疗［4］，化疗方案：紫杉醇（每支30mg，海口市制药厂有限公司，国药准字H10980170）175mg/m2、d1。顺铂25mg/m2、d1～3。同步化疗开始于放疗的第3周，2组化疗患者用药前均作标准止吐及地塞米松、苯海拉明、西咪替丁预处理，用专用输液器输液，同时检测生命体征，防止发生过敏反应。出现并发症积极对症支持治疗，但治疗期间不能用其它免疫及抗肿瘤治疗。③治疗组：自放化疗开始后加服健脾益气、养阴清肺、兼化痰润燥的中药合方四君子合沙参麦冬汤，药物组成：党参20g，麦冬20g，白术10g，茯苓10g，玉竹6g，花粉6g，冬桑叶6g，甘草6g。每日1剂，水煎2次取汁200ml分早晚2次服。

1.4观察指标

1.4.1疗效。近期疗效：整个治疗过程中每周查血常规、肝肾功1次，治疗前、放疗结束后4周采用CT观察肿瘤局部控制情况综合评价。根据实体瘤客观疗效评价新标准（RECIST）进行疗效评定［5］。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失。部分缓解（PR）：肿瘤大小减少＞30%。进展（PD）：肿瘤变化＞30%或出现新的病灶。稳定（SD）：肿瘤改变介于PR和PD之间。总有效率=CR+PR。

1.4.2生活质量评。参照肿瘤患者身体状况评分（KPS）［6］和体重变化进行评价，采用量化指标。评价变化标准参照《中药新药临床研究指导原则》：KPS评分增加＞10分为升高，减少＞10分为下降，KPS评分增加或减少10分内为稳定，治疗后体重减少＞1kg为下降。通过比较治疗前、后量表数值的变化，对患者治疗前后一般情况指标进行评价。KPS得分越高，健康状况越好。

1.4.3毒性评价。放疗急慢性反应的诊断及评价采用美国放射肿瘤学研究中心和欧洲放射肿瘤学会1995年提出的晚期放射反应评定标准（RTOG/EORTC，1995）［7］。化疗采用WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行观察和判断，分为0～Ⅳ度［6］。

1.4.4细胞免疫功能。比较治疗结束后1周两组细胞免疫功能指标变化，采用流式细胞术进行T细胞亚群分型检测，检测项目包括CD4+（T辅助/诱导细胞亚群）、CD8+（T抑制/细胞毒性细胞亚群）、CD4+/CD8+。1.5统计学方法应用SPSS 17.0生物统计软件处理数据，两组临床资料近期疗效及毒副反应构成比进行χ2检验。两组均数比较进行t检验或秩和检验。

2　结果

2.1近期疗效治疗组总有效率为80.0%优于对照组60.0%。两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组近期客观疗效（例）

2.2生活质量评估治疗组治疗后KPS评分提高55.6%（25/45），对照组治疗后KPS评分提高20.0%（9/45）。2组患者治疗前后KPS评分提高率比较，差异有统计学意义（χ2=12.101，P=0.001）。治疗组治疗后体重稳定率80.0%（36/45），对照组体重稳定率60.0%（27/45）。2组患者治疗前后体重稳定率比较，差异有统计学意义（χ2=4.286，P=0.038）。从表2可见，治疗组生活质量优于对照组（P＜0.05）。

表2　2组患者生活质量评估结果（例）

2.3毒副反应治疗组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），见表3。治疗组消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害均轻微，少有Ⅱ度以上反应。对照组Ⅲ度以上毒副反应发生病例多，其中尤以消化道反应、骨髓抑制明显，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3　两组毒副反应发生情况比较［例（%）］

2.4两组治疗前后免疫功能变化的比较对照组治疗前后比较，CD4+、CD4+/CD8+水平降低（P＜0.05），CD8+水平升高。治疗组CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平治疗前后相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组在治疗后比较，对照组T细胞亚群水平降低（P＜0.05）。见表4。

3　讨论

文献报道局部晚期NSCLC常规放疗5年生存率仅为4%～6%，三维适形放疗为19%。Curran、Zatloukal等进行的RTOG9410，Albain等进行的RTOG9309多中心随机Ⅲ期临床实验结果显示，接受同步放化疗的局部晚期患者5年生存率与手术效果相似，优于序贯放化疗，国内相关文献报道含铂类方案化疗（EP、NP、TP、GP）联合放疗优于单纯放疗。放化疗相关毒性较重，放化疗导致的骨髓抑制，免疫力低下，严重制约疗效，影响病人生活质量及生存期。

肺癌属于中医“肺积”“肺岩”“息贲”等范畴。从中医的角度而言，乃因虚而得，因虚致实，或至中晚期，致气阴两虚，癌瘤及痰瘀毒缠结于内，肺热、痰湿、热毒壅肺，多数病者呈现虚实夹杂之证。四君子合沙参麦冬汤为补气方四君子汤和养阴方沙参麦冬汤的合方，是中医临床“气阴双补”的代表方剂，方中党参与麦冬相配，益气养阴，补足正气，共为君药。臣以白术、茯苓健脾渗湿，助党参益气补脾。玉竹、花粉养阴化痰，助麦冬清肺润燥。佐以冬桑叶轻宣肺中燥热为佐药。生甘草为使，益气和中，调和诸药。选用中药汤剂配合放化疗治疗90例局部晚期NSCLC患者，结果表明：放化疗患者中药汤剂联合治疗组近期有效率为80.0%，而对照组为60.0%。这与李澍，赵家彬等报道一致［8，9］。治疗组毒副反应明显轻于对照组（P＜0.05）。放射性肺炎是肺癌放疗最常见且危害较大的并发症之一。研究表明，放疗期间照射野内肺泡表面活性物质减少，肺间质水肿，炎性渗出，胶原纤维增生形成肺损害是难免的。本病对应中医学“胸痹”“喘证”，病机为肺热血淤、气阴两伤。组方中沙参麦冬汤具有清肺养阴以清解放射之热毒，止咳平喘，促进肺组织损伤修复。本研究治疗组患者生活质量状况及细胞免疫功能优于对照组（P＜0.05）。放化疗联合中药治疗有利于提高患者生活质量状况与机体免疫状态，同时减轻放化疗的毒副反应。现代药理研究证实，党参可以增强免疫力，扩张血管，改善微循环，增强造血功能等。对放化疗引起的白细胞下降有提升作用。党参、麦冬提取物能明显增强巨噬细胞的吞噬作用，促进其淋巴细胞的转化，增强抗体产生细胞的功能，提高抗体滴度。麦冬多糖可显著对抗由放射线照射引起的白细胞下降。在全身性的抵抗力不足时，辅助以中药汤剂，可以提高机体对肿瘤的抵抗力和自然修复能力，激活CD4、CD8、NK（自然杀伤）细胞的活性，提高T4+/T8+比例，减轻放化疗的损害症状与对外周血象的影响，从而提高抗癌疗效。但本项研究由于时间限制，四君子合沙参麦冬汤是否能够提高远期生存期和降低远期毒副反应，还需进一步研究。

表4　T细胞亚群测定结果的比较（x±s）

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1004-2725（2016）04-0274-04

733000甘肃 武威，甘肃省武威肿瘤医院放疗科

李小军，E-mail:anglwe@sina.com