比索洛尔联合瑞舒伐他汀对冠状动脉慢血流患者内皮功能及炎症的影响

黄敏，夏中华，谢福生，周天天

药物临床观察

比索洛尔联合瑞舒伐他汀对冠状动脉慢血流患者内皮功能及炎症的影响

黄敏，夏中华△，谢福生，周天天

目的研究比索洛尔联合瑞舒伐他汀对冠状动脉慢血流（CSF）患者内皮功能和炎症的影响。方法选取2014年8月—2015年10月收治的90例CSF患者，按随机数字表法分为对照组、他汀组和联合组，每组30例。对照组给予常规药物治疗（拜阿司匹林肠溶片100 mg/d和单硝酸异山梨酯缓释片60 mg/d），他汀组采用常规治疗加瑞舒伐他汀10 mg/d，联合组在他汀组的基础上加用比索洛尔5 mg/d。分别检测治疗前和治疗8周后患者血清一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平，同时评价患者心绞痛的改善情况。结果经过8周治疗后，联合组和他汀组患者较治疗前NO水平升高，ET-1、hs-CRP、IL-6水平降低（P＜0.05）；治疗后对照组、他汀组和联合组NO水平依次升高，ET-1、hs-CRP、IL-6水平均依次降低，组间多重比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。联合组患者心绞痛的有效率（90.0%）高于对照组（56.7%），但与他汀组（83.3%）相比差异无统计学意义。结论比索洛尔联合瑞舒伐他汀可改善CSF患者血管内皮功能并具有抗炎特性。

冠状动脉慢血流；比索洛尔；瑞舒伐他汀；内皮，血管；炎症；一氧化氮；内皮素-1；高敏C反应蛋白；白细胞介素6

冠状动脉慢血流（coronary slow flow phenome⁃non，CSF）是指冠状动脉造影（coronary arteriography，CAG）时在没有明显狭窄性病变的基础上，发生造影剂于远端血管延迟通过的现象［1-2］。CSF可引起患者反复发作的胸部不适或闷痛，被视为一种新的心脏综合征。研究发现CSF可能与冠状动脉微血管内皮功能紊乱、弥漫性动脉粥样硬化、炎症反应、微循环堵塞、代谢紊乱、血小板功能失调等有关［3-4］，但其确切的发病机制尚不完全清楚。目前针对CSF尚无有效的治疗方法，传统抗心绞痛治疗效果欠佳。本研究拟从CSF临床特点出发，旨在探讨比索洛尔联合瑞舒伐他汀对CSF的治疗效果。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2014年8月—2015年10月在我院就诊并明确诊断为CSF的患者90例。所有入选患者均有心绞痛或心肌缺血的临床证据，行CAG检查排除冠状动脉狭窄，并且在治疗前未使用降血压药、他汀类等可能影响血管内皮功能和炎症的药物。同时排除对比索洛尔或瑞舒伐他汀过敏者、冠状动脉狭窄、冠状动脉痉挛、左心功能不全、左心室肥厚、房颤、心肌或心包疾病、全身系统性疾病及肝肾功能不全者。所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2药物及试剂拜阿司匹林肠溶片（100 mg/片）购自拜耳医药保健有限公司，单硝酸异山梨酯缓释片（60 mg/片）购自阿斯利康制药有限公司，瑞舒伐他汀（10 mg/片）购自南京正大天晴制药有限公司，比索洛尔（5 mg/片）购自华素制药股份有限公司，一氧化氮（NO）测定试剂购自南京建成生物工程研究所，内皮素-1（ET-1）检测试剂盒购自R&D Systems公司、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-6（IL-6）检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.3方法

1.3.1CSF诊断由2位经验丰富的心血管介入医生按照Gibson等［5］提出的经校正的TIMI血流帧数（corrected TIMI frame count，cTFC）记录造影剂充填各支冠状动脉的帧数，TIMI帧数均以30帧/s校正，其中第1帧为造影剂到达并充满某支冠状动脉近端，最后1帧为造影剂到达冠状动脉的远端分支，由于前降支较回旋支及右冠状动脉长，将其所得帧数÷1.7得出前降支的帧数，所有的患者cTFC超过正常范围（各支冠状动脉校正的帧数＜27帧）的2个标准差诊断为CSF。

1.3.2分组及药物干预所有对象按照随机数字表法分为对照组、他汀组及联合组，每组30例。3组均给予拜阿司匹林肠溶片100 mg/d，单硝酸异山梨酯缓释片60 mg/d。他汀组在此基础上给予瑞舒伐他汀10 mg/d。联合组在他汀组的基础上加用比索洛尔5 mg/d。3组均连续治疗8周。

1.3.3内皮功能及血清炎症因子检测各组分别于治疗前及治疗后8周空腹采集外周静脉血10 mL，4℃、4 000 r/min离心15 min，分离上清并编号后采用比色法测定NO水平，酶联免疫吸附法（ELISA）测定ET-1、hs-CRP及IL-6水平，操作严格按说明书进行。

1.3.4心绞痛疗效判断患者服药期间每周记录心绞痛发作次数，试验结束后评价各组心绞痛的改善情况并计算有效率。改善：发作次数较治疗前减少＞80%；基本改善：发作次数较治疗前减少50%～80%；无效：发作次数较治疗前减少＜50%；有效=改善+基本改善。

1.4统计学方法数据采用SPSS 18.0进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组内治疗前后均数比较采用配对t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用Bonferroni法，计数资料组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，多组间率的两两比较采用校正检验水准α′=α/k，k为比较次数。

2　结果

2.1临床基本资料入组时3组患者年龄、性别、肝功能、肾功能等一般临床资料比较差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

Tab.1Comparison of clinical characteristics and laboratory parameters between three groups表1　3组患者临床资料比较（n=30）

2.2内皮功能变化治疗前3组患者NO、ET-1水平差异无统计学意义（F值分别为1.12、1.66，均P＞0.05）。治疗8周后联合组及他汀组较治疗前NO水平升高（t分别为161.95、104.92，均P＜0.05），ET-1水平降低（t分别为24.16、43.33，均P＜0.05）。且治疗后联合组、他汀组及对照组NO水平依次升高，ET-1水平依次降低（F分别为154.31、14.53，均P＜0.05），见图1、2。

Fig.1Comparison of serum NO levels before and after treatment between three groups图1　3组患者治疗前后血清NO变化情况

Fig.2Comparison of serum ET-1 levels before and after treatment between three groups图2　3组患者治疗前后血清ET-1变化情况

2.3血管炎症因子变化治疗前联合组、他汀组和对照组hs-CRP、IL-6水平差异无统计学意义（F分别为2.42、0.69，均P＞0.05）。治疗8周后联合组及他汀组hs-CRP、IL-6水平较治疗前下降（t分别为59.43、49.52，均P＜0.05），且治疗后联合组hs-CRP、IL-6水平明显低于他汀组和对照组（F分别为5 252.71、149.34，均P＜0.01），见图3、4。

Fig.3Comparison of serum hs-CRP levels before and after treatment between three groups图3　3组患者治疗前后血清hs-CRP变化情况

Fig.4Comparison of serum IL-6 levels before and after treatment between three groups图4　3组患者治疗前后血清IL-6变化情况

2.4心绞痛改善情况治疗8周后，联合组的心绞痛有效率高于对照组（χ2=16.054，P＜0.001），但与他汀组相比差异无统计学意义（χ2=1.207，P=0.547），见表2。

Tab.2Improvement of angina pectoris before and after treatment in three groups表2　3组患者治疗前后心绞痛改善情况

3　讨论

他汀类药物是羟甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂，可降低血清中TC和LDL-C水平，改善内皮功能紊乱及冠脉微循环反应性。长期服用他汀类药物可改善CSF患者TIMI血流分级和冠状动脉血流储备功能，并且相比阿托伐他汀，瑞舒伐他汀降脂效果更好，安全性更高［6-8］。比索洛尔是一种高选择性β1肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性，主要通过减慢心率、降低心肌耗氧量、降低血管内皮细胞的剪切应力，改善血液湍流及降低血黏度，使微循环舒张，提高冠状动脉储备能力，改善内皮功能等［9-10］。已有研究表明，比索洛尔可使动物心脏出现典型的急性变力效应，使冠状动脉阻力减小，冠脉血流增加，保护心肌免受缺血性损害［11］。

血管内皮可通过分泌NO和ET-1等因子来调控神经体液系统、调节血管舒缩活性、促进纤维蛋白溶解、抑制血栓形成及血管细胞增殖等。研究发现CSF患者血清中NO水平降低，ET-1增高，提示CSF可能与血管内皮功能障碍有关［12-13］。NO可通过舒张血管、抑制血小板聚集和黏附从而减轻血管阻力。且目前在CSF、高血压、动脉粥样硬化等疾病中均发现NO的生物利用度降低［14］。ET-1是内皮细胞分泌的缩血管物质，主要参与动脉粥样硬化的发生发展，体内ET-1水平升高在一定程度上反映了血管内皮细胞的损伤程度。研究发现CSF患者ET-1偏高，并与TIMI帧数呈负相关［15］。本研究发现，比索洛尔联合瑞舒伐他汀可提高CSF患者NO水平，同时降低ET-1水平，且相比单独使用瑞舒伐他汀效果更明显。hs-CRP、IL-6均是体内重要的炎性因子，在动脉粥样硬化的发生和发展中扮演重要角色。Li等［16］发现血浆CRP、IL-6水平与CSF患者TIMI帧数呈正相关。本研究发现，联合组患者血清hs-CRP、IL-6水平均低于对照组和他汀组，提示比索洛尔联合瑞舒伐他汀的抗炎效果更明显。另外联合组与他汀组患者心绞痛改善效果均优于对照组，证明比索洛尔和瑞舒伐他汀对减慢心率、改善缺氧心肌的代谢紊乱有一定作用，与谷峰［17］、Sako［18］、吉苏珍等［19］的研究结果一致。

目前多数强化降脂治疗是通过增加他汀类药物剂量来改善CSF临床症状，容易引发药物不良反应并造成治疗费用增加。本研究发现比索洛尔联合瑞舒伐他汀能够提高CSF的治疗效果，为今后临床治疗CSF患者提供新的选择，但由于本研究观察时间有限，未使用血管内超声检查术（IVUS）检查患者血管内皮厚度，需要在后续研究中做进一步的探索。

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（2016-01-22收稿2016-04-13修回）

（本文编辑胡小宁）

Effects of bisoprolol combined with rosuvastatin on endothelial function and inflammation in patients with coronary slow flow

HUANG Min，XIA Zhonghua△，XIE Fusheng，ZHOU Tiantian
Department of Cardiovascular Medicine，the Second Affiliated Hospital of Medical College，Guilin Medical University，Guilin 541100，China△

E-mail：glyxyxzh@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of bisoprolol combined with rosuvastatin on endothelial function and inflammation in patients with coronary slow flow（CSF）.MethodsNinety CSF patients treated from August 2014 to October 2015 were randomly divided into control group，statin group and combined group，thirty cases in each group.The control group was given conventional therapy（aspirin 100 mg/d and isosorbide mononitrate 60 mg/d），statin group was given rosuvastatin 10 mg/d on the basic of control group，while the combined group was given bisoprolol 5 mg/d on the basic therapy of statin group.The serum concentrations of nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1），high-sensitivity c-reactive protein（hs-CRP）and interleukin-6（IL-6）were detected before treatment and 8 weeks after treatment.The improvement of patients with angina pectoris was evaluated.ResultsAfter eight-week treatment，the NO levels were significantly increased in combined group and statin group，while the ET-1，hs-CRP and IL-6 levels were significantly decreased than those before the treatment（P＜0.05）.At the same time，comparing with the statin group and control group，the NO level was increased in combined group（P＜0.05），while the ET-1，hs-CRP，and IL-6 levels decreased significantly（P＜0.05）.There were significant differences in the effective rates between the combined group（90.0%）and the statin group（83.3%），which were higher than those in control group（56.7%）.ConclusionBisoprolol combined with rosuvastatin can improve the endothelial function and anti-inflammatory in the treatment of CSF.

coronary slow flow；bisoprolol；rosuvastatin；endothelium，vascular；inflammation；nitric oxide；endothelin-1；hypersensitive C-reactive protein；interleukin-6

R541.4

A

10.11958/20150413

桂林市科学研究与技术开发计划（20140120-1-13）

桂林医学院第二附属医院心血管内科（邮编541100）

黄敏（1989），男，硕士在读，主要从事急性冠脉综合征的诊断与治疗研究

E-mail:glyxyxzh@163.com