27例套细胞淋巴瘤的临床特征及预后分析

张曼，赵阔，杨芳，张会来，邱立华，周世勇，钱正子，李兰芳

27例套细胞淋巴瘤的临床特征及预后分析

张曼，赵阔，杨芳，张会来△，邱立华，周世勇，钱正子，李兰芳

目的探讨套细胞淋巴瘤（MCL）的临床特征、化疗方案的疗效及预后情况。方法回顾性分析27例MCL患者资料，分析其临床特征及治疗方案，采用Cox回归分析MCL预后的影响因素。结果27例患者中位发病年龄为68岁，男女比例为4.4∶1，Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ者25例（92.6%），肝脾肿大者8例（29.6%），淋巴结外受累部位＞2者7例（25.9%）、ECOG评分2～4分者4例（14.8%），MIPI评分0～3分者8例（29.6%）、4～5分者14例（51.9%）、6～11分者5例（18.5%），Ki-67≤30%者9例（33.3%），＞30%者18例（67.7%），有B症状者10例（37.0%），乳酸脱氢酶（LDH）值升高者17例（63.0%），β2-微球蛋白值升高者8例（29.6%），骨髓浸润者7例（25.9%）。R-CHOP方案组总有效率（ORR）为81.8%，CHOP方案组ORR为68.8%。多因素分析示年龄、LDH、Ki-67为影响MCL预后的独立因素（P＜0.05）。结论MCL以晚期多见，年龄＞60岁、LDH值升高、Ki-67＞30%的患者预后不佳。

淋巴瘤，膜细胞；L-乳酸脱氢酶；Ki-67抗原；淋巴瘤；预后；套细胞淋巴瘤；MIPI评分

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种特殊的B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hondkin lymphoma，NHL）［1］，约占NHL的5%～10%，老年男性发病多见，病情进展较快，为NHL治疗领域中的难题，常规化疗无法治愈，无病生存和总生存时间短，目前没有标准的治疗模式，虽然目前有很多新的药物及新的治疗方案，但其根治问题仍未得到解决，其临床特征、预后与多种因素有关。本研究收集了MCL患者27例，对其临床特点、预后因素进行分析，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2008年1月—2014年12月在我院淋巴瘤内科和综合内一科收治的初治MCL患者27例，均经病理活检诊断为MCL，具备MCL典型免疫组织化学特征，符合世界卫生组织（WHO）2008年淋巴瘤分类标准［2］。所有患者均进行影像学、血液学及骨髓检查，按Ann Arbor标准进行分期。体能状态按ECOG评分标准进行评分。按Hoster等［3］研究的标准进行套细胞淋巴瘤国际预后指数（mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI）评分。

1.2化疗方案27例患者中有11例接受标准R-CHOP方案化疗（利妥昔单抗375 mg/m2，d0，环磷酰胺750 mg/m2，d1，表阿霉素80 mg/m2，d1，长春新碱1.4 mg/m2，d1，泼尼松100 mg/d，d1～5），16例接受标准CHOP方案化疗（环磷酰胺750 mg/m2，d1，表阿霉素80 mg/m2，d1，长春新碱1.4 mg/m2，d1，泼尼松100 mg/d，d1～5）；以上2个方案均是21 d为1个周期。

1.3疗效判定根据RECIST 3.0标准判断疗效，分为完全缓解（CR）、不确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR）、病变稳定（SD）、疾病进展（PD）。无疾病进展生存期（PFS）是指患者从治疗开始到第一次发生疾病进展或由于疾病进展导致患者死亡的时间。总生存期（OS）指从治疗开始至任何原因引起死亡的时间。总有效率（ORR）=（CR/CRu+PR人数）/总人数。

1.4统计学方法应用SPSS 19.0统计软件分析数据。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并进行Log-rank χ2检验，采用Cox回归模型对预后进行多因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者预后情况分析27例患者中位发病年龄为68岁。截至2015年9月30日，共有25例患者可评价疗效，并达到观察终点，2例患者未达到观察终点（1例失访，1例拒绝治疗）。25例患者均至少接受2个化疗周期，累积周期数206个，中位周期数6个。11例患者治疗后达到CR/CRu，9例患者达到PR，ORR为80%，一线治疗后发生PD的患者为3例。选择R-CHOP方案治疗的11例患者治疗后5例CR/CRu，PR 4例，ORR为81.8%，PD 1例。CHOP方案治疗的16例患者治疗后6例CR/CRu，PR 5例，ORR为68.8%，PD 2例。所有患者中位随访时间28个月。中位PFS为19个月，中位OS为38个月。患者一般资料见表1。

2.2影响MCL预后的多因素分析按照表1中的赋值情况，对影响MCL预后的因素进行单因素Cox回归分析，发现年龄、MIPI评分、Ki-67、B症状、乳酸脱氢酶（LDH）值、β2-微球蛋白值、骨髓浸润对患者预后有明显影响（P＜0.05）。性别、Ann Arbor分期、肝脾肿大、淋巴结外受累、ECOG评分、化疗方案对患者预后影响不明显（P＞0.05）。将单因素分析有统计学意义的指标再次纳入多因素Cox回归模型，结果示年龄、LDH、Ki-67为MCL预后的影响因素（P＜0.05），见表2。

Tab.1Clinical data of 27 patients with MCL表1　27例患者临床资料分析

3　讨论

MCL是一种恶性度高、病理组织学形态多样、预后不良的NHL，其肿瘤细胞在淋巴结中呈套区模式生长，并伴有染色体t（11；14）（q13；q32）异常，该易位导致Bcl-2、cyclinD1过度表达，最终导致细胞增殖凋亡紊乱。MCL分子遗传学机制复杂。近几年基础和临床研究越来越多，虽然新的遗传学机制不断被发现，但对其本质还缺乏深入的认识。

MCL以老年男性多见，80%～90%患者发现时已处于Ⅲ～Ⅳ期，临床表现为淋巴结肿大、肝脾肿大、骨髓及外周血受累，同时伴有B症状的出现。国内外研究发现，75%以上MCL患者有广泛淋巴结累及，60%以上存在骨髓受累，15%～40%存在消化道侵犯［4］。

MCL的治疗以CHOP方案为主，Gibson等［5］总结MCL的不同治疗方案，发现CHOP方案ORR在75%左右，CR为20%～70%，PFS为10～16个月，中位生存时间为3年。但单用CHOP方案不能改善患者的生存期。利妥昔单抗的应用联合化疗提高了化疗的近期疗效，Lenz等［6］研究表明R-CHOP方案治疗MCL的有效率为94%，CR率为34%，高于CHOP方案的75%和7%。一项Ⅱ期研究表明RCHOP方案治疗MCL的有效率为96%，CR率为34%［7］。本研究结果显示，R-CHOP方案组ORR为81.8%，CR率为45.4%，CHOP方案ORR为68.8%，CR率为37.5%。R-CHOP方案的ORR及CR率高于单用CHOP方案组，与上述报道基本一致。

目前MCL最佳的一线标准治疗尚未达成共识，但自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）进行一线巩固治疗优于常规化疗［8］。有报道表明含大剂量阿糖胞苷联合化疗的方案可提高MCL的疗效。MCL多见于老年患者，大多数年龄＞65岁的患者因骨髓毒性或其他不良反应不能耐受密集化疗联合ASCT，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（RB）方案的疗效上不低于R-CHOP方案，且耐受性较好［9-10］。应用R-CHOP方案后进行美罗华维持治疗，与单用R-CHOP方案相比可以减少治疗后的复发或死亡风险［11］。目前一些新药应用于临床的疗效较好，有研究表明蛋白酶体抑制剂硼替佐米对MCL有效［12-14］。免疫调节药物来那度胺在治疗复发或硼替佐米耐药MCL的ORR为28%，中位OS为19个月，表明复发难治或者硼替佐米耐药的MCL患者使用单药来那度胺仍有望获得较好疗效［15］。BTK抑制剂Ibrutinib单药治疗复发难治MCL的Ⅱ期研究取得了68%的ORR和22%的CR率［16］。

多个因素影响MCL患者的预后。有资料报道关于MCL患者预后研究中，单因素分析显示：年轻、体能状态好、早期、结外受累数少于2处、无脾脏受累、无外周血受累、LDH正常、β2微球蛋白数值正常者预后较好。多因素分析中，只有年龄、体能状态、外周血受侵有显著意义［17］。MIPI为Hoster等［3］根据患者白细胞计数、ECOG评分、LDH水平及年龄4个危险因素进行评估，在国际预后指数（IPI）、滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLI⁃PI）的基础上制定出的。MIPI已成为应用较为广泛的评价MCL预后的模型［18］。Ki-67蛋白是反映肿瘤细胞增殖活性的可靠指标之一，多项研究表明Ki-67指数也与MCL的预后相关［18-19］。本研究结果示年龄、LDH、Ki-67为MCL的独立预后因素，以往研究结果基本一致。但本研究样本量小，MIPI评分并未显示出统计学意义。

综上，利妥昔单抗联合化疗可提高MCL的CR率。年龄＞60岁、LDH值升高、Ki-67＞30%的患者预后不佳。

［1］Jaeffee ES，Harris NL，Srein H，et al.World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and genetics of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues［M］.Lyon：IARC Press，2001: 215.

［2］Swerblow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues［M］.4th ed.Lyon：IARC：2008：229-232.

［3］Hoster E，Dreyling M，Klapper W，et al.A new prognostic index（MIPI）for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma［J］. Blood，2008，111（2）：558-565.doi：10.1182/blood-2007-06-095331.

［4］Matutea E，Parry-Jone N，Brito-Babapulle V，et al.The leukemic presentation of mantle-cell lymphoma disease feastures and prognostic factors in 58 patients［J］.Leuk Lymphoma，2004，45（10）：2000-2015.doi：10.1080/10428190410001723331.

［5］Gibson J，Ho PJ，Joshua D.Low grade lymphoma：the optimal timing［J］.Transplant Proc，2004，36（7）：1995-1998.

［6］Lenz G，Dreyling M，Hoster E，et al.Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，and prednisone significantly improves response and time to treatment failure，but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma：results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group（GLSG）［J］.J Clin Oncol，2005，23：1984-1992.doi：10.1200/JCO.2005.08.133.

［7］Howard OM，Gribben JG，Neuberg DS，et al.Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma：molecular complete responses are not predictive of progression-free survival［J］.J Clin Oncol，2002，20（5）：1288-1294.doi：10.1200/ JCO.20.5.1288.

［8］Herrmann A，Hoster E，Zwingers T，et al.Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma［J］.J Clin Oncol，2009，27（4）：511-518.doi：10.1200/JCO.2008.16.8435.

［9］Flinn IW，van der Jaqt R，Kahl BS，et al.Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL：the BRIGHT study［J］.Blood，2014，123（19）：2944-2952.doi：10.1182/blood-2013-11-531327.

［10］Rummel MJ，Niederle N，Maschmeyer G，et al.Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas：an open-label，multicentre，randomised，phase 3 non-inferiority trial［J］.Lancet，2013，381（9873）：1203-1210.doi：10.1016/S0140-6736（12）61763-2.

［11］Kluin-Nelemans HC，Hoster E，Hermine O，et al.Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma［J］.N Engl J Med，2012，367（6）：520-531.doi：10.1056/NEJMoa1200920.

［12］Pham LV，Tamayo AT，Yoshimura LC，et al.Inhibition of constitutive NF-kappa B activation in mantle cell lymphoma B cells leads to induction of cell cycle arrest and apoptosis［J］.J Immunol，2003，171（1）：88-95.doi：10.1038/sj.onc.1206323.

［13］O'Connor OA，Wright J，Moskowitz C，et al.PhaseⅡclinical experience with the novel proteasome inhibitor borlezomib in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma and mantle cell lymphoma［J］.J Clin Oncol，2005，23（4）：676-684.doi：10.1200/ JCO.2005.02.050.

［14］Goy A，Younes A，McLaughlin P，et al.PhaseⅡstudy of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，2005，23（4）：667-675.doi：10.1200/JCO.2005.03.108.

［15］Goy A，Sinha R，Williams ME，et al.Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib：phaseⅡMCL-001（EMERGE）study［J］.J Clin Oncol，2013，31（29）：3688-3695. doi：10.1200/JCO.2013.49.2835.

［16］Dasamahapatra G，Patel H，Dent P，et al.The BTK inhibitor PCI-32765 synergistically increases preteasome inhibitor actibity in DLBCL and MCL cells sensitive or resistant to bortezomib［J］.Br J Haematol，2013，161（1）：43-56.doi：10.1111/bjh.12206.

［17］Lin TY，Zhu J，Gao ZF.Diagnosis and Treatment of Malignant Lymphoma［M］.Beijing：People's Medical Publishing House，2013：351-364.［林桐榆，朱军，高子芬.恶性淋巴瘤诊断治疗学［M］.北京：人民卫生出版社，2013：351-364］.

［18］Salek D，Vesela P，Boudova L，et al.Retrospective analysis of 235 unselected patients with mantle cell lymphoma confirms prognostic relevance of Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index and Ki-67 in the era of rituximab：long-term data from the Czech Lymphoma Project Database［J］.Leuk Lymphoma，2014，55（4）：802-810.doi：10.3109/10428194.2013.815349.

［19］He X，Chen Z，Fu T，et al.Ki-67 is a valuable prognostic predictor of lymphoma but its utility varies in lymphoma subtypes：evidence from a systematic meta-analysis［J］.BMC Cancer，2014，14：153. doi：10.1186/1471-2407-14-153.

（2016-02-26收稿2016-03-31修回）

（本文编辑闫娟）

Analysis of clinical features and prognosis of 27 patients with mantle cell lymphoma

ZHANG Man，ZHAO Kuo，YANG Fang，ZHANG Huilai△，QIU Lihua，ZHOU Shiyong，QIAN Zhengzi，LI Lanfang
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China△

E-mail：zhhwgq@126.com

ObjectiveTo study the clinical features，effects of therapeutic regimen and prognosis of patents with mantle cell lymphoma（MCL）.MethodsClinical data of 27 MCL patients admitted in Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital from January 2008 to December 2014 were retrospectively analyzed.Cox regression analysis was used to analyze influencing factors of prognosis of MCL.ResultsThe median age was 68 years old for 27 patients，and the male-tofemale ratio was 4.4∶1.Ann Arbor staging showed that 25 cases were stageⅢ-Ⅳ（92.6%），8 cases were heptosplenomegaly（29.6%），7 cases showed extranodal involvement（25.9%）.ECOG scoring showed that 4 cases with scores of 2-4（14.8%），8 cases were 0-3（29.6%），14 cases were 4-5（51.9%）and 5 cases were 6-11（18.5%）.The Ki-67 index≤30%was found in 9 cases（33.3%），and＞30%was found in 18 cases（67.7%）.Patients with B symptom was found in 10（37.0%）.The elevated lactate dehydrogenase（LDH）was found in 17 cases（63.0%）.The increased Beta 2-microglobulin was found in 8 cases（29.6%）.Seven patients were found with bone marrow involvement.The total effective rate（ORR）was 81.8%in group with R-CHOP method，and the ORR was 68.8%in group with CHOP method.Multivariate analysis showed that age，LDH and Ki-67 were independent factors influencing the prognosis of MCL（P＜0.05）.ConclusionMost patients with MCL are found in advanced stage.Patients with age＞60 years，elevated LDH and Ki-67 index＞30%are with poor prognosis.

lymphoma，mantle-cell；L-lactate dehydrogenase；Ki-67 antigen；lymphoma；prognosis；mantle cell lymphoma；MIPI score

R733.4

B

10.11958/20160076

天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，综合内一科（邮编300060）

张曼（1987），女，住院医师，硕士研究生，主要从事淋巴瘤内科治疗研究

E-mail:zhhwgq@126.com