雪菊花黄酮分散片的处方工艺研究

龚飞　戴青　郁建平

摘要：对雪菊花黄酮分散片的处方工艺进行优化，以崩解时间、片剂表面形态或软材制备情况为考察指标，通过单因素以及正交试验，考察不同辅料的种类及用量对雪菊花黄酮分散片的影响，确定最佳处方。结果表明，最佳处方工艺为25%雪菊花提取物，64%微晶纤维素（MCC），5%交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），5%低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和1%硬脂酸镁，其崩解时间为（63±5）s。采用此工艺所制备的雪菊花黄酮分散片溶出度高，分散均匀性好，质量可控，满足速释的要求，具有一定的开发和利用价值。

关键词：雪菊花；黄酮；分散片；制备工艺

中图分类号：S567.21+9；R284 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2016）06-1526-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2016.06.041

雪菊又名血菊，学名为两色金鸡菊（Coreopsis tinctoria Nutt.），是菊科金鸡菊属的一年生草本植物，主要生长在中国新疆昆仑山脉[1]。雪菊花作为一种药食两用资源，长期冲泡饮用，具有清热解毒、活血化瘀健胃健脾的功能，可用于心慌、痢疾等病症，同时可降低血压和血脂[2-4]。雪菊花作为一种药用植物，具有抗炎[5]、抗癌[6，7]、抗病毒[8]以及抗糖尿病等作用[9，10]。雪菊花中黄酮类化合物是主要有效成分，总黄酮含量达到12%以上，远超过其他菊类[11]。分散片具有在水中迅速崩解，分散均匀，制备工艺简单，生物利用度高的特点[12，13]。分散片稳定性好，服用方便，携带简单，特别适合老幼及吞咽困难患者[14]。该研究旨在对雪菊花黄酮分散片进行初步研究，以期为雪菊花进一步开发和利用提供参考。

1 材料与方法

1.1 仪器

HZY-A200型电子天平（福州华志科学仪器有限公司），TDP-6A型单冲压片机（南通市华宇制药机械有限公司），CJY-300D型片剂脆碎度测定仪、LB-2D型崩解时限测定仪、RCZ-6B3型药物溶出度仪、YPD-300C智能片剂硬度测定仪。

1.2 试剂

雪菊花总黄酮（自制，经紫外分光光度计检测，含量>50%），芦丁（含量>99.9%，上海源叶生物科技有限公司），微晶纤维素（MCC）、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）（湖州展望化学药业有限公司），交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，上海金穗生物科技有限公司），硫酸钙（AR，天津市科密欧化学试剂有限公司），糊精（辽宁东源药业有限公司），可溶性淀粉（安徽山河药用辅料股份有限公司），滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司），PEG-4000（湖南尔康制药股份有限公司），PEG-6000（辽陽奥克纳米材料有限公司），硬脂酸镁（北京化学试剂有限公司），无水乙醇、95%乙醇（AR，天津市富宇精细化工有限公司），试验用水均为双蒸水。

1.3 片剂的制备

将原、辅料分别过100目筛后充分干燥，按处方比例混匀后加50%乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50 ℃干燥30 min，24目筛整粒，外加崩解剂及润滑剂，混合均匀后压片。

2 结果与分析

2.1 辅料的选择

2.1.1 填充剂的选择 按处方量加入25%主药、64%填充剂、10%崩解剂和1%的润滑剂，按“1.3”制备分散片，选用硫酸钙、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素作为填充剂，以片剂表面形态和崩解时间为考察指标，优选填充剂种类，试验结果见表1。选用预胶化淀粉和微晶纤维素作为组合对象，按比例1∶2、1∶1、2∶1进行试验，以片剂表面形态、崩解时间和硬度作为考察指标，优选填充剂合适的组合，试验结果见表2。由表1和表2的比较可知，选用微晶纤维素作为填充剂崩解时间和硬度都较为适中，综合考察，选用微晶纤维素作为填充剂较为合适。

2.1.2 崩解剂的选择 以微晶纤维素作为填充剂，按“1.3”制备分散片，分别选用PVPP、L-HPC、CMS-Na 3种崩解剂作为考察对象，采用L9（34）设计正交试验，以崩解时间作为考察指标，确定崩解剂的用量及种类，试验设计见表3，结果及分析见表4，方差分析见表5。由表5可知，以崩解时间作为评价指标，影响因素主次为A>B>C，且A因素对于崩解时间有显著影响（P<0.05）。由于C因素对于崩解时间的影响较小，根据正交试验以及实际结果，确定最优的处方为A3B3，即以1.0 g PVPP和1.0 g L-HPC为崩解剂的组合方式。

2.1.3 崩解剂加入方式的选择 按照“1.3”的制备方法，拟采用崩解剂内加、外加以及内外加的方式进行试验，组合方式见表6。由表6可知，组合6的加入方式崩解时间最短，为最优的组合方式，即采用崩解剂内加与外加相结合的方式，内加与外加的比例为2∶1，即内加0.66 g PVPP、0.66 g L-HPC和外加0.34 g PVPP、0.34 g L-HPC。

2.2 崩解时限及分散性测定

按照《中国药典》2010年版二部附录ⅩA崩解时限检查法，分别取3批样品各6片，置于（37±1） ℃水中测定崩解时限，测得崩解时间为（63±5）s，符合《中国药典》对于分散片的质量要求。按照《中国药典》2010年版二部附录ⅠA片剂方法检查，分别取3批样品各6片，置250 mL烧杯中，加15～25 ℃的水100 mL，振摇3 min，分散片在水中能全部崩解，且均能通过二号筛。

2.3 含量测定

2.3.1 标准曲线的制备 准确称取100 ℃烘干至恒重的芦丁标准品25.0 mg，置于50 mL容量瓶中，加适量70%乙醇使其完全溶解后，定容，即得到0.5 mg/mL芦丁标准品溶液。分别量取上述芦丁标准品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0 mL于25 mL容量瓶中，分别加入5%的亚硝酸钠溶液1 mL，摇匀，放置6 min，然后各加入10%的硝酸铝溶液1 mL，摇匀，放置6 min，最后各加入5%的氢氧化钠溶液5 mL，用70%的乙醇溶液进行定容，放置15 min。以第一管试剂溶液做空白，在505 nm波长处测定吸光度。以浓度C为横坐标，吸光度A为纵坐标，得到线性回归方程A=11.978C-0.002 3，R2=0.999 8，浓度在0.02～0.10 mg/mL范围内线性关系良好。

2.3.2 稳定性试验 取同一批次分散片粉末，称取240 mg，置于50 mL容量瓶中，加入适量60%乙醇，超声波溶解5 min，样品过0.45 μm微孔滤膜。取滤液0.5 mL于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”操作，在505 nm处每隔10 min测定一次吸光度。结果表明，样品在30 min内稳定性良好，RSD为0.63%。

2.3.3 精密性试验 取“2.3.2”样品溶液，按“2.3.1”操作，在505 nm处连续测定吸光度6次，结果表明，仪器精密度良好，RSD为0.15%。

2.3.4 重现性试验 取同一批次分散片样品6份，按“2.3.2”制备供试品溶液。取滤液0.5 mL于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”操作，在505 nm处测定吸光度，RSD为0.32%，表明该方法重现性良好。

2.3.5 加样回收率试验 取同一批次已知含量分散片粉末9份，每份为420 mg，按“2.3.2”制备供试品溶液。精密量取0.5 mL供试品溶液于25 mL容量瓶中，再分别加入0.5 mg/mL芦丁标准品溶液0.5、1.0、1.5 mL，按“2.3.1”操作，在505 nm处测定吸光度，计算回收率，结果见表7。由表7可知，平均回收率为99.28%，RSD为1.26%，表明本方法的加样回收率试验符合要求，说明该方法作为含量测定方法是可行的。

2.3.6 样品含量测定 分别取雪菊花黄酮分散片三批，每批20片，研细。分别称取约240 mg置于50 mL容量瓶中，加入适量60%乙醇溶液，超声波溶解5 min，样品过0.45μm微孔滤膜。量取0.5 mL滤液于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”操作，计算得总黄酮含量为68.10 mg/片。

2.4 溶出度测定

取雪菊花总黄酮分散片，按《中国药典》2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法中第一法操作，以900 mL脱气蒸馏水、pH 1.0盐酸溶液、pH 4.0乙酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液作为溶出介质，温度（37±0.5） ℃，转速为50 r/min，并分别于1、5、10、15、30、45 min取样10 mL，并同时补充10 mL等温溶出介质，样品立即用0.45μm微孔滤膜过滤，移取5 mL溶液于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”处理，测定吸光度，计算出各个时间点的累积溶出度（图1）。由图1可知，以pH 1.0盐酸缓冲液、pH 4.0乙酸缓冲液作为溶出介质，在30 min时，累积溶出度都小于85%，以pH 6.8磷酸缓冲液、蒸馏水作为溶出介质时，在5 min时溶出度均超过85%，能达到速释的要求。以pH 6.8磷酸缓冲液作为溶出介质，较蒸馏水只是释放速度稍快。综合考察，选用蒸馏水作为溶出介质，既满足要求又能够节省原料，符合要求。

3 讨论

雪菊花作为一种药食两用的植物资源，黄酮含量较高，提高其药用价值，具有良好的应用前景。研究对雪菊花黄酮分散片进行制备，优选的制备工艺明显降低了其崩解时间，分散均匀性也符合规定，选用的溶出介质显著的提高了黄酮的溶出度，达到速释的要求。

在研究中曾以单因素考察硬脂酸镁、滑石粉、PEG-4000以及PEG-6000作为润滑剂对分散片的影响。试验结果表明，硬脂酸镁作为润滑剂所制备的分散片更加光滑、平整、有光泽，且崩解时间、分散均匀性均符合要求。综合考虑选用硬脂酸镁作为润滑剂较为合适。

在黏合剂的选用预试验过程中，考察过5%淀粉浆、1%淀粉浆、蒸馏水、50%乙醇以及95%乙醇。试验结果表明，50%乙醇作为黏合剂，制得的软材适中，颗粒粉末比例均匀，休止角、压缩度以及崩解时间均较小。综合考察，选用50%乙醇作为黏合剂较为合适。

在研究中，制备分散片采用的是湿法制粒压片法， 其制备工艺的关键在于制得粉末的流动性要好。用优化处方制备的分散片崩解迅速，硬度合适，脆碎度较好，溶出度高，且其制备工艺简单、可行，适合工业化生产。

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