SAPHO综合征研究进展

赖慧颖，陆凌怡，鞠 强



• 综 述 •

SAPHO综合征研究进展

赖慧颖，陆凌怡，鞠 强

赖慧颖

SAPHO综合征（synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome）是指由滑膜炎（synovitis）、痤疮（acne）、脓疱病（pustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）和骨炎（osteitis）组成的一组少见的慢性无菌性炎症综合征，临床表现多样化，主要累及皮肤和骨关节，影像学可见特征性骨肥厚及骨炎。近来随着对疾病的认识增加，该病报道逐渐增多但治疗比较困难，生物制剂为SAPHO治疗提供新的选择。

SAPHO综合征；脓疱病；痤疮；滑膜炎；骨肥厚；骨炎

［J Pract Dermatol， 2016， 9（4）：256-258］

SAPHO综合征 （synovitis-acne-pustulosishyperostosis-osteitis syndrome）是一种少见的累及皮肤和骨关节的慢性无菌性炎症，是由滑膜炎（synovitis）、痤疮（acne）、脓疱病（pustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）和骨炎（osteitis）组成的一组综合征［1］，由Chamot等［2］于1987年首次提出。本病具有多种名称，如慢性复发性多发性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO）、胸肋锁骨肥症（sternocostocla vicularhyperosteosis，SCCH）、痤疮相关性脊柱关节病、获得性骨肥大综合征等［3］。国外报道SAPHO综合征的患病率为0.04%［4］，由于此病的诊断需要丰富的临床经验和详尽的检查，因此发病率很可能被低估。

1 病因与发病机制

本病病因和发病机制尚不清楚，目前主要倾向以下两种观点：①认为本病是继发于细菌、微生物等感染而诱发的炎症反应［5］。有学者从SAPHO综合征患者病变部位分离出痤疮丙酸杆菌［6］，认为其持续性低毒力感染异常激活机体自身免疫和T淋巴细胞免疫反应，使细胞内壁缺陷形式持续存在［7］，而触发疾病的产生。也有文献显示，痤疮丙酸杆菌通过刺激中性粒细胞产生肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-1β［8］、IL-8［9］增加，循环中的IL-10减少，导致促炎和抗炎递质失衡［10］，使个体炎症反应增强，提示痤疮丙酸杆菌感染可通过细胞炎症级联反应激发SAPHO综合征［5］。近来有研究提出脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2（proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 2，pstpip2）因子在先天免疫和自身炎性骨疾病的发展中发挥作用，可能与SAPHO综合征的发病有关［11］。另有研究显示SAPHO患者唾液S-100钙结合蛋白12（S-100 calcium binding protein，S-100A12）高表达，认为此蛋白与炎症及先天免疫有关，可考虑将其作为SAPHO综合征患者唾液生物标志物［12］。②由于SAPHO患者组织相容性白细胞抗原-27 （histocompatibility leukocyte antigen，HLA）频率较普通人群高，且容易伴发骶髂关节炎、脊柱病变、炎性肠病等自身免疫性疾病［13］，因此部分学者认为本病属于血清阴性骨关节病范畴［9］。近来有文献报道数例SAPHO综合征并发肥厚性硬脑膜炎，提出SAPHO是引起肥厚性硬脑膜炎潜在的可能因素，但未得以证实［14］。

2 临床表现与实验室检查

本病好发于中青年，以女性多见。病程慢行迁延，易反复，除了少数病程有自限性外，绝大多数患者长期处于复发缓解或慢性静止状态［15］。临床表现包括皮肤病变和骨关节病变，但两者不一定同时出现［16］，有个案报道过皮损与骨损害相差20年［17］，是导致此病无法及时诊断的主要原因。患者全身症状少见，偶有发热。

皮损发病率为20%～60%［18］，主要包括无菌性脓疱病（特征性掌跖脓疱病、脓疱性银屑病等）和重度痤疮（聚合性痤疮、爆发性痤疮、化脓性汗腺炎等），其中以掌跖脓疱病最常见，占50%～70%［1］。10%～33%掌跖脓疱病患者可同时具有骨损害［18］。

骨关节病变包括滑膜炎、骨肥厚和骨炎，开始通常隐匿，在疾病初期偶尔可见骨溶解。成人最常累及前上胸壁（65%～90%），特别是胸锁关节（70%～90%）、上部胸肋关节、肋骨肋软骨联合、胸骨体柄联合。其次是脊柱（33%）、骶髂关节（13% ～52%），长骨受累（5% ～10%）［1，3］。儿童最易累及下肢长骨干骺端，其次是前上胸壁、脊柱。临床表现为受累关节处肿胀、压痛［19］，间断发作，其中以对称性前上胸壁肿痛最多见。长期病程可导致骨肥厚、融合，压迫神经血管结构，引起上胸壁及上肢疼痛、水肿，即“胸口综合征”。静脉血栓是SAPHO综合征罕见的并发症。SAPHO综合征中的静脉血栓形成发病机制尚未阐明，目前被认为与骨质增生使静脉受压和周围软组织炎症有关［20］。

实验室检查通常不具特异性。动态红细胞沉降率、C反应蛋白等急性期反应指标可升高［9］。类风湿因子、抗核抗体及HLA-B27大多为阴性。影像学上可见由慢性骨膜反应和皮质增生引起的特征性骨肥厚，也可表现为肌腱端的新骨形成或韧带骨化［6］。

计算机断层扫描（computerized tomography，CT）可显示肌肉骨骼的损伤，发现早期的胸肋锁骨肥厚和软组织增厚，并可提示潜在的血管神经压迫。脊柱病变表现为椎体终板侵蚀、硬化，椎间隙变窄，椎旁骨化，椎体楔形变［21］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可见局限性或弥漫性骨髓长T1、长T2异常信号，椎旁软组织肿胀，椎间盘短T2异常信号，提示椎体骨炎和椎间盘炎［22］。骶髂关节多为单侧受累，表现为关节破坏，关节间隙变窄、消失，邻近的髂骨有硬化。长骨受累多在下肢长骨干骺端，以股骨远端、胫骨近端多见。扁骨受累以髂骨、下颌骨较多。二者均表现为骨硬化、增粗。外周关节受累表现为关节破坏、关节间隙变窄或消失，以膝、髋、踝关节较多见［5］。皮肤组织病理检查有助于排除皮肤感染。骨关节肿瘤和感染需以骨活检排除。放射性核素骨扫描在受侵犯骨处吸收增加，对于前胸壁病变具有高度敏感性，早期探测可显示特征性的“牛头征”［17］而避免活检，此外全身扫描有助于发现细微关节病变［23］。

3 诊断与治疗进展

Kahn和Khan于1994年提出SAPHO诊断标准，并在2003年美国风湿病年会上作出修订，符合以下4个条件任意1条即可诊断：①骨和（或）关节病伴有掌跖脓疱病；②骨和（或）关节病伴有严重痤疮；③成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎（痤疮丙酸杆菌除外）；④儿童慢性复发性多灶性骨髓炎。此外，SAPHO综合征需要与类风湿关节炎、强直性脊柱炎、硬化性骨髓炎、弥漫性特发性骨肥厚、关节性银屑病、佩吉特病、Sweet综合征等鉴别。弥漫性特发性骨质增生症（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH）可发生在任何骨骼，多见于一些特殊部位，如骨盆、足跗骨、跟骨、髌骨、指骨的粗隆等。不常累及前胸壁，无皮肤症状。可结合影像学检查以鉴别。关节性银屑病在影像学上不会出现骨炎引起的骨肥厚表现。佩吉特病是一种以骨转换增加、反复骨折和畸形为特点的遗传性疾病，碱性磷酸酶显著升高，X线片可见特征性镶嵌图案，具有骨质溶解和骨硬化。Sweet综合征可见炎症指标升高，为中性粒细胞性皮肤病，可伴有关节疼痛。另外在疾病的早期，需排除感染性骨髓炎和肿瘤。肿瘤局部扩散应考虑甲状腺癌、淋巴瘤或骨肉瘤等。

SAPHO综合征治疗目前缺少统一方案，以对症处理为主，使病情症状缓解、减轻患者痛苦并提高生活质量。早期及时治疗对于良好的预后至关重要［23］。近来有学者提出，由于此病易被忽视，造成患者严重的身体和心理障碍，因此适当的心理治疗是有益的［24］。

主要药物以非甾体类抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS）作为一线治疗，抗风湿药物（antirheumatic agents，DMARDs）为二线治疗，使用的剂量需考虑药物的不良反应。糖皮质激素尽量少用，且只在紧急情况下短期使用。也可使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤［25］。抗生素类治疗往往效果不佳，但有报道大环内酯类和甲氧苄氨嘧啶［7］有一定疗效，可能与此类药物能渗透细胞膜并杀死细胞内寄生的微生物，如缺少细胞壁的痤疮丙酸杆菌有关，此外这些药物还具有较好的抗炎和免疫调节作用［26］。降钙素有成骨作用，抑制破骨细胞的形成，减少骨的吸收，同时还有抗炎、减少淋巴细胞产生的作用。成人可皮下注射降钙素100 U，每周4次；儿童可予半剂量鼻喷雾。双磷酸盐类作用与降钙素相当，常用于难治性患者，口服阿伦磷酸盐或氨羟二磷酸二钠输注。对于脓疱性皮损，主要使用外用药物，如糖皮质激素、维A酸、补骨脂素联合紫外线，以及其他药物如地蒽酚，均具有不同疗效［27］。

近年来，TNF受体拮抗剂如英夫利昔单抗和依那西普被认为是一种安全、有效的选择［28］。如在第0、2、6周使用英夫利昔单抗5 mg/kg，可迅速且持续的缓解骨关节症状［15］。有文献报道联合应用依那西普和异维A酸能迅速缓解骨关节症状，但对于慢性聚合性痤疮引起的瘢痕以及不能逆转的毛囊管损害疗效不明显［29］。也有报道应用阿达木单抗［1］、IL-1受体抑制剂阿那白介素治疗SAPHO综合征的成功案例［30］。

4 总结

SAPHO综合征为少见病，临床表现多样，容易被单纯诊断为皮肤、关节或脊柱方面的疾病，确诊往往经历数年，而错过及时的治疗［31］。随着该病报道增多，皮肤科医师应加深对该病的认识；在诊断时，紧密结合临床，详细询问病史，综合分析，做出明确诊断。

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Advances in SAPHO syndrome

LAI Hui-ying，LU Ling-yi，JU Qiang
Department of Dermatology， Renji Hospital， Shanghai Jiaotong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

SAPHO syndrome is a kind of rare chronic aseptic inflammation characterized by synovitis， acne， pustulosis， hyperostosis and osteitis. The clinical features of SAPHO syndrome are diversified， and hyperostosis and osteitis are characteristic radiologic findings. Recently new biologic agents provide new choices for the treatment of SAPHO syndrome.

SAPHO syndrome；Pustulosis；Acne；Synovitis；Hyperostosis；Osteitis

R758.69

A

1674-1293（2016）04-0256-03

2016-03-14

2016-05-24）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160410

上海卫生系统优秀学科带头人新百人项目（XBR2013113）

200127，上海交通大学附属仁济医院皮肤科（赖慧颖，陆凌怡，鞠强）

赖慧颖，硕士研究生，主要从事痤疮方面的研究

E-mail： la.hyig@hotmail.com

鞠强，Email： qiangju@aliyun.com