2015年英国梅毒管理指南解读

李炳旻，邹先彪



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2015年英国梅毒管理指南解读

李炳旻，邹先彪

李炳旻

梅毒是皮肤科常见的性传播疾病，该文简要解读了英国梅毒管理指南中的血清学诊断；神经梅毒的典型临床表现及脑脊液检查结果的意义；孕妇梅毒血清学筛查试验阳性时治疗策略；胎传梅毒的诊疗；各期梅毒的推荐治疗方案；梅毒患者的随访以及相关性传播疾病的筛查等相关问题。

梅毒；诊断；治疗

［J Pract Dermatol， 2016， 9（4）：253-255］

梅毒是苍白螺旋体感染引起的性传播疾病，其传播途径有性接触传播和垂直传播；血液传播虽然罕见，但仍是潜在的传染途径。一次与具有传染性的梅毒患者的性接触后，被感染率为10% ～ 60%（平均30%）。发病部位通常在生殖器，但32% ～36%男男同性恋患者亦可在肛门、直肠、口腔等生殖器外部位发病，这类患者常有人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。

指南对梅毒的分期、分型与国内的专家共识相同，需要强调的是一、二期梅毒可重叠出现。潜伏期通常为21 d（9～90 d），致病的螺旋体数量越多，出现溃疡的时间越短。如果一期梅毒未经治疗，约25%患者在首次出现硬下疳4～10周后出现二期梅毒的临床表现。而伴HIV感染的患者的硬下疳常为多发性和深在性，并迅速进展至二期梅毒。二期梅毒通常在感染后3个月出现，有多器官受累，其皮损的表现亦呈多样性，可为斑丘疹（50%～70%）、丘疹（12%）或斑疹（10%），偶可伴有瘙痒。常发生于掌跖部位，亦可侵及毛囊致梅毒性脱发。1%～2%患者在二期梅毒时可伴发神经梅毒。这与既往教材中认为的只有晚期梅毒才发生神经梅毒的观点不同。1/3未经治疗的梅毒患者在首次感染20～40年后可出现包括树胶肿（15%）、心血管梅毒（10%）和晚期神经梅毒（7%）等晚期梅毒表现。

1 梅毒血清试验

梅毒血清试验是梅毒诊疗的重要参考依据，根据检测原理不同可大致分为非梅毒螺旋体抗体试验和梅毒螺旋体抗体试验。前者包括性病研究实验室玻片试验（venereal disease research laboratory test，VDRL）和快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma regain circle test，RPR）等；后者包括酶免疫测定（enzyme immunoassay，EIA）、化学发光免疫分析技术（chemiluminescence immunoassay， CLIA）、 梅 毒 螺 旋 体 血 凝 试 验（treponemapallidum hemagglutination assay，TPHA）、梅毒螺旋体颗粒凝集试验（treponemapallidum particle assay，TPPA）、荧光螺旋体抗体吸收试验（fluorescent treponemal antibody-absorption test，FTA-abs）和梅毒螺旋体免疫印迹等。FTA-abs法因为耗时、结果不准确而不作为常规检测项目。梅毒血清学试验无法区分梅毒与其他密螺旋体感染引起的疾病，如雅司、贝耶病等地方性密螺旋体病。

1.1 初筛试验和确证试验

初筛试验首选EIA/CLIA（同时筛查IgG和IgM抗体），或TPPA、TPHA。若临床高度怀疑早期梅毒感染但血清学结果为阴性，可能由于疾病处于窗口期，需即刻复查抗梅毒螺旋体IgM抗体试验或1～2周后再次进行初筛试验。若初筛试验结果阳性，需做另一项梅毒螺旋体抗体试验进行确证。若确证试验结果为阴性，需做IgG免疫印迹试验作为诊断依据；若结果为阳性，则需用另一份样本重复试验以确保结果的准确性。

1.2 梅毒血清学活动度与疗效评估

定量RPR/VDRL试验可用于梅毒分期和治疗。当RPR/VDRL滴度＞16，提示感染处于活跃期，需立刻治疗；当RPR/VDRL滴度≤16时，若患者有典型临床表现或尚未接受足量足疗程的治疗时，仍不能排除活动性感染。抗梅毒螺旋体IgM抗体试验敏感性欠佳，故不作为确定疾病分期或指导治疗的指标。定量RPR/VDRL试验可用于监测疗效。治疗开始时记录RPR/VDRL峰值作为基线。之后应定期复查，将滴度的变化作为判定疗效的指标。

鉴于国内的实际情况，笔者建议患者宜在同一家医院用同样的试剂做定量RPR/VDRL试验，以利于结果判定和随访工作的完成。

1.3 假阴性/假阳性结果

① 假阴性结果：在感染极早期（2～4周），由于机体尚未产生免疫应答，因此梅毒螺旋体抗体试验可出现假阴性结果——IgM抗体通常在感染2周后能被检测出，而IgG抗体则需4～5周。此外，在非梅毒螺旋体抗体试验（RPR/VDRL）中可出现“前带现象”——即由于血清中抗心磷脂抗体量过多而抑制了阳性结果，将血清稀释后即可得到阳性结果；此现象常见于二期或早期隐性梅毒患者或伴发HIV感染的患者。②假阳性结果：经过规范治疗和随访后，患者非特异性梅毒血清学试验（RPR/VDRL）固定在一个滴度（通常在1∶8以下）＞3个月，且排除再感染或神经梅毒等情况即为血清固定。血清固定一般不需积极治疗，定期随访观察即可；自身免疫性疾病患者或老年人或静脉吸毒者亦可出现假阳性；此外，如果没有梅毒相关临床表现、梅毒病史或梅毒IgM阳性，仅有一过性或持续性单一抗螺旋体抗原阳性皆可视作假阳性结果。

2 特殊部位或人群梅毒

2.1 神经梅毒

神经梅毒可发生于梅毒的早期或晚期。早期神经梅毒通常发生于二期梅毒，其主要临床表现包括急性脑膜炎，第Ⅷ对颅神经麻痹引起的失聪或耳鸣，虹膜炎，间质性角膜炎和视网膜炎等眼部症状；晚期神经梅毒：①脑膜血管梅毒引发的缺血性脑卒中，多发生于梅毒感染后的5～10年，但并非晚期梅毒的特征性表现；发病前数周至数月可出现头痛、情绪变化或失眠等前驱症状；②脊髓结核：可发生于晚期梅毒患者，典型临床表现有感觉性共济失调和闪电样疼痛。

脑脊液检查对神经梅毒患者的诊断至关重要。但潜伏期梅毒患者无需常规进行脑脊液检查。血清RPR/ VDRL滴度对是否需要脑脊液检查具有指导意义，外周血VDRL阴性可排除脑脊液异常与神经梅毒诊断；当出现如下情况，患者罹患神经梅毒的可能性大：①血清RPR滴度1：32；②处于HIV感染进展期/免疫功能抑制阶段（CD4计数＜350个细胞/cm2）且血清RPR/VDRL滴度高（≥1：32）；这类患者可同时伴有脑脊液检查结果异常。为确保结果的准确性，脑脊液标本应无肉眼可见的血液污染至关重要。当脑脊液梅毒血清学结果阳性时，需结合脑脊液生化指标及临床症状综合判断。除脑实质梅毒患者外，大多数出现临床症状的神经梅毒患者脑脊液白细胞（WBC）＞5/mm3。脑脊液螺旋体试验敏感度高，特异性低，故阴性结果不能作为排除神经梅毒的诊断依据。PCR不适用于神经梅毒的诊断。

2.2 孕妇梅毒

所有备孕妇女应常规接受梅毒血清学筛查试验，具有高危感染风险的女性应在首次产检时进行复查；需要注意的是产前梅毒血清学筛查试验的初筛阳性结果中，约有23%为假阳性。对于曾患有梅毒且经过正规治疗的孕妇，需在首次产检及孕28周时复查RPR/VDRL，若试验结果阴性可排除再感染的可能性，新生儿则无需梅毒相关检查，且产妇和新生儿均不必再进行抗梅毒治疗。既往感染过梅毒的孕妇若未接受足量足疗程治疗或血清学结果可疑，需再次进行抗梅毒治疗。

2.3 胎传梅毒

可发生在妊娠任意阶段，且孕妇病程越短，传染性越大。同时，胎传梅毒的传染性与RPR滴度具有相关性：RPR≥8，胎传梅毒的相对危险度为18.1（P＜0.001）。约2/3胎传梅毒患儿出生时表现正常，但大多数在出生5周后开始出现症状。新生儿梅毒初筛试验阳性时，需分别采集新生儿外周血及其母亲外周血进行检查，若出现以下结果，即可诊断胎传梅毒：①酶免疫测定（EIA）IgM阳性；②脑脊液RPR/VDRL结果阳性；③新生儿RPR/VDRL滴度或TPPA滴度为母亲的4倍及以上；④出生3个月内RPR/VDRL滴度或TPPA滴度增至最初的4倍及以上；⑤18个月以上的婴幼儿梅毒血清试验阳性。

梅毒患儿常见临床表现包括： ①皮损；②梅毒性鼻炎（血性鼻分泌物）；③全身淋巴结增大；④肝脾大；⑤骨损害，40%～60%患儿至少具备以上其中一项特征。母亲在妊娠期间确诊梅毒，无论治疗与否，新生儿出生时均需进行RPR/VDRL及特异性IgM检查，之后每3个月检查1次直至转阴。若滴度未下降或呈现上升趋势，新生儿需评估是否患有先天性梅毒并及时治疗。未被感染的新生儿RPR/VDRL在3个月内下降，6个月内转阴；而梅毒特异性抗体在18个月内转阴。这与国内梅毒指南相一致，国内指南指出：非梅毒螺旋体血清学试验阳性，其抗体滴度＞母亲2个稀释度（4倍），或随访3个月滴度呈上升趋势有确诊意义；梅毒螺旋体血清学试验阳性，其IgM抗体检测阳性有确诊意义，阴性不能排除胎传梅毒。当具有以下血清学改变之一时即可确诊胎传梅毒：婴儿出生时非梅毒螺旋体血清学试验阴性或滴度虽未达到母亲滴度的4倍，但在其后随访中发现由阴转阳，或滴度上升且有临床症状，且梅毒螺旋体血清学试验阳性；婴儿血清梅毒螺旋体IgM抗体检测阳性；婴儿出生时非梅毒螺旋体血清学试验滴度≥母亲滴度的4倍，且梅毒螺旋体血清学试验阳性；婴儿出生时非梅毒螺旋体血清学试验阴性或滴度虽未达到母亲滴度的4倍，但在其后随访中发现由阴转阳，或滴度上升并有临床症状，且梅毒螺旋体血清学试验阳性［2］。国内外指南一致认为梅毒孕妇所产胎儿均应检测其血清学改变以排除胎传梅毒的可能性。

3 治疗

梅毒的治疗首选青霉素是国内外专家的共识，因为抗生素杀灭梅毒螺旋体效果与血药浓度或脑脊液药物浓度相关。青霉素血药浓度＞0.018 mg/L时即具有杀菌效果，且随着血药浓度增高，杀菌效果增强。当血药浓度达0.36 mg/L时，杀菌效果最佳。具有杀菌效果的血药浓度需维持7 d以上可覆盖数个螺旋体增殖周期（30～33 h）。红霉素杀灭螺旋体效果最差，且无法通过血脑屏障和胎盘屏障；目前传统的四环素类抗生素已被多西环素取代，治疗方案为多西环素100 mg，每日1～2次，共14 d。早期梅毒治疗方案一般用苄星青霉素240万U肌内注射1次；或普鲁卡因青霉素G 60万U肌内注射，每天1次，共10 d。而对于神经梅毒和妊娠梅毒的治疗，此指南与国内专家共识有部分不同，故予分述。

3.1 神经梅毒治疗

早期梅毒脑脊液试验异常并不罕见，尽管苄星青霉素和普鲁卡因青霉素G在脑脊液中都无法达到杀菌浓度，但经过正规治疗后的早期梅毒患者脑脊液血清学结果持续异常的情况却并不常见。同时，晚期神经梅毒的低患病率亦证实了治疗的有效性。但宿主自身免疫应答反应在早期梅毒的清除过程中亦发挥了关键作用。无症状神经梅毒使用苄星青霉素240万U治疗后，约21%患者脑脊液血清学结果再次出现异常，复发率约为其他剂型的2倍。

治疗方案：①普鲁卡因青霉素180～240万U，每天1次肌内注射，同时口服丙磺舒500 mg，每日口服，共14 d；②每日青霉素G 1800～2 400万U，分3～4次静脉滴注，每次间隔4 h，共14 d。

3.2 孕妇梅毒治疗

①妊娠并发早期梅毒治疗方案：孕早、中期（孕28周前）苄星青霉素240万U肌内注射，共1次；或普鲁卡因青霉素60万U肌内注射，每天1次，共10 d。②妊娠并发晚期梅毒治疗方案：孕晚期（孕28周至产前）苄星青霉素240万U肌内注射，每周1次，共3次；或普鲁卡因青霉素60万U肌内注射，每天1次，共14 d。治疗过程中孕妇发生吉海反应的概率与正常人群相比，差异无统计学差异，约为40%；临床表现除发热等症状外，孕妇还可出现子宫收缩和胎儿心率减慢等症状，上述症状可在用药后24 h自行缓解。发生吉海反应后，可使用退热药对症治疗或口服甲泼尼龙40～60 mg，每天1次，共3 d，首剂在驱梅治疗前24 h服用，以减轻不良反应。大剂量甲泼尼龙口服无助于缓解症状。③备选方案：头孢曲松、红霉素或阿奇霉素也可用于妊娠梅毒治疗，但由于尚无足够证据表明上述药物可通过胎盘屏障，因此胎儿出生后需立即使用青霉素进行治疗。

指南明确指出在确诊梅毒感染后，患者需筛查其他性传播疾病，包括HIV。这也提醒我国的性病防治工作者对于梅毒诊疗不应仅限于梅毒本身，而应扩延至其他性病的诊疗。

英国指南指出早期梅毒患者需回顾3个月内全部性伴侣（梅毒潜伏期可长达90 d）；二期梅毒和早期潜伏梅毒患者需回顾2年内全部性伴侣；晚期梅毒患者需回顾终生全部性伴侣。对于早期梅毒患者的性伴侣，即使初筛试验结果为阴性，仍推荐进行流行病学治疗——即基于患病的高危险性而非诊断结果的治疗。流行病学治疗是欧美国家比较推崇的一种预防手段，对于预防包括梅毒在内的性病发生和传播具有重要的意义。

需要注重的是梅毒随访工作，其旨在预防梅毒复发和再感染。非梅毒螺旋体抗体试验结果在治疗数月后开始下降。在治疗后第3、6、12个月需定期复查，之后每半年复查一次，直至RPR/VDRL转阴或出现血清固定。当出现以下情况时，需警惕治疗失败的可能性：非梅毒螺旋体抗体试验滴度升高4倍及以上，伴有临床症状复发，并排除再感染的可能性。若非梅毒螺旋体抗体试验滴度在治疗12个月后未下降至基线的1/4，需进行脑脊液检查。若结果无异常，治疗方案应调整为苄星青霉素240万U肌内注射每周1次共3次。并发HIV感染的患者终生每年随访1次，病情出现变化时每6个月随访1次。这对我国梅毒并发HIV感染的患者管理有一定的指导意义。

英国梅毒防治工作开展比较早，有较为成熟的经验，本文的简要解读将为同仁的临床工作提供了一个有参考价值的借鉴。

［1］ Kingston M， French P， Higgins S， et al. UK national guidelines on the management of syphilis 2015 ［J］. Int J STD AIDS， 2016，27（6）：421-426.

［2］ 中国疾病预防控制中心性病控制中心， 中华医学会皮肤性病学分会性病学组， 中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会.梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2014） ［J］. 中华皮肤科杂志， 2014， 47（5）：365-367

Interpretation of UK national guidelines on the management of syphilis 2015

LI Bing-min，ZOU Xian-biao
Chinese PLA Medical School， Beijing 100853， China

Syphilis is a common sexually transmitted disease in dermatology. This paper briefly interprets UK national guidelines on the management of syphilis 2015， especially in the serological diagnosis of syphilis； clinical features of neurosyphilis and interpretation of CSF serology； management in pregnancy when serological screening for syphilis is positive； management of congenital syphilis； recommended regimens for each stage of syphilis； follow-up and screening of other sexually transmitted diseases.

Syphilis；Diagnosis；Treatment

R759.1

A

1674-1293（2016）04-0253-03

2016-01-23

2016-03-01）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160409

解放军总医院百项优势扶持基金

100853 北京，解放军医学院（李炳旻），解放军总医院第一附属医院皮肤科（邹先彪）

李炳旻，在读硕士研究生，研究方向：性传播皮肤病的诊治，E-mail： libingmin09@163.com

邹先彪，E-mail： xbzou@126.com