复方藤芷膏预防小鼠化疗性静脉炎的实验研究*

杨晋田　王晞星　刘丽坤△　李宜放　吴仁杰　许二凤　戴筱杰



【实验研究】

复方藤芷膏预防小鼠化疗性静脉炎的实验研究*

杨晋田1王晞星1刘丽坤1△李宜放1吴仁杰2许二凤1戴筱杰2

化疗性静脉炎的发生给患者带来不必要的痛苦，严重影响患者的生活质量，影响患者治疗的有序进行。临床经验方复方藤芷膏，通过实验研究证实使用后各组静脉炎发生率及静脉炎症程度与喜辽妥组比较，组间差别有统计学意义(P<0.05)；各组鼠尾静脉损伤的病理特征如血管内皮细胞脱落、炎细胞浸润、管腔充血、血管周围出血、纤维增生和血栓形成中，复方藤芷膏组较轻。研究结果证实复方藤芷膏能有效预防化疗性静脉炎。

复方藤芷膏；化疗性静脉炎；中医预防；治未病

化疗性静脉炎是化疗过程中常见的并发症，临床表现为输液部位灼痛或者刺痛，局部发红、肿胀，形成水泡、溃烂，甚至静脉硬化引起闭塞。化疗性静脉炎的发生给患者带来不必要痛苦，严重影响患者生活质量，使化疗不能如期、顺利进行。我们应用中药复方藤芷膏预防化疗性静脉炎取得了较好的临床效果。

1　材料与方法

1.1实验动物健康昆明种小鼠，体质量(31±2)g，由山西省中医药研究院实验动物室提供，合格证号：晋动(A)-003号。实验前1周饲养于山西省中医药研究院动物实验中心以适应实验室环境，实验室温度(20±2)℃，相对湿度34%RH，持续12小时明暗交替。小鼠雌雄分笼，自由活动，自由饮水，标准鼠食喂养。

1.2实验药品及试剂复方藤芷膏：山西省中医院制剂室。酒石酸长春瑞滨注射液：江苏豪森药业股份有限公司，批号20080218。羊毛脂：天津文申泰化学试剂有限公司，批号080301。凡士林：山东利尔康消毒科技有限公司，批号091021。喜辽妥：德国三共药厂，批号309001。病理切片HE染色试剂：70%酒精，75%酒精，80%酒精，85%酒精，90%酒精，95%酒精，100%酒精，盐酸酒精，二甲苯，石蜡，苏木素，伊红。

1.3实验主要器材Olympus光学显微镜，日本 Olympus 公司。LEICA-2135型旋转切片机,德国。

1.4实验方法

1.4.1小鼠化疗性静脉炎模型的建立参照文献[1]和预实验结果进行模型制备。实验小鼠尾静脉常规备皮消毒，微量注射器接4号针头，于小鼠右侧尾静脉中、远三分之一处向近心端穿刺，成功后注射生理盐水约0.1ml确保针头在静脉内，保持针头位置不变，快速推注长春瑞滨，随后0.5ml生理盐水冲洗。注射完成后检查血管，疑有外渗者立刻废弃。注射化疗药剂量：根据长春瑞滨临床常规用药剂量通过药理学公式换算[2,3]，按实验小鼠体质量算出小鼠用药量为4.75mg/kg，按照7倍量注射(经预试验此量注射成模率100%，无动物死亡)，注射体积为0.1ml/10 g，空白组注射等体积生理盐水。

1.4.2分组及预防给药取昆明小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组：空白对照组、模型对照组、喜辽妥对照组、治疗高剂量组、治疗低剂量组。静脉注射长春瑞滨后立即使用三种不同的药物预防化疗性静脉的发生。空白对照组、模型对照组使用赋形剂[羊毛脂：凡士林(3∶13)]，治疗高剂量组使用55.6%浓度的、治疗低剂量组使用38.5%浓度的复方藤芷膏。2次/日，每次保留6小时，2次间隔8小时，连续用药5天。

1.4.3样本采集预防用药结束，进行大体观察，对各组小鼠尾静脉进行分级评价。然后脱臼处死。取鼠尾自尾端2cm以上节取2cm，用10%甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，进行组织病理学检测。

1.5观察指标

1.5.1病理观察指标参照陈一芬[4]、辛燕飞[5]和庞溯摈[6]的评价指标，从7个方面进行损伤程度的判定：血管内皮细胞脱落、炎细胞浸润、血管壁损伤程度、管腔充血、血管周围出血、纤维增生、血栓形成等。每一项目分为4 个等级：-(无)、+(轻微)、++(中度)、+++(重度)。由专业病理科医师盲法判断。

1.5.2静脉炎分级评价标准参考国际静脉输液护理学会静脉炎的临床分级标准：0级正常无静脉炎发生；Ⅰ级穿刺点出现红斑和或水肿，静脉无条索状改变，未触及硬结；Ⅱ级穿刺点出现红斑和/或水肿，沿静脉出现条索状改变(肿胀变红)，未触及硬结；Ⅲ级穿刺点红斑和/或水肿，静脉有条索状改变，可触及硬结。

1.6统计分析统计分析采用SAS9.0统计分析软件进行数据处理。所有统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为差别有统计意义。统计描述：各组的计量资料采用均数、标准差进行统计描述；计数资料采用构成比进行统计描述。对计量资料进行正态性检验及方差齐性检验，对数据不符合正态分布或方差不齐者进行数据转换或作非参数检验。计量资料组间差异比较用方差分析。计数资料组间差异比较用(R×C表)秩和检验。

2　结果

2.1各组静脉炎发生率及静脉炎症程度比较除空白对照组外，其余各组注射长春瑞滨后，均表现为即刻的外周静脉刺激症状：沿静脉走向及侧支静脉充血发红，皮温升高，持续约15min。实验用药48h后，治疗高剂量组、治疗低剂量组鼠尾皮肤颜色多数接近正常；喜辽妥组注射部位发红，尾部肿胀。用药5d后，有大部分小鼠静脉颜色正常、无肿胀及条索状改变，未发生化疗性静脉炎。各给药组静脉炎症的程度表现不尽相同。用秩和检验(Kruskal-Wallis Test检验)可得：秩和统计量为32.2078，P=0.0001<0.05，认为组间在静脉炎发生率及炎症程度上差异有统计学意义。见表1。

表1　各组静脉炎发生率及炎症程度比较

2.2各组静脉炎发生率及炎症程度两两比较检验结果空白对照组与模型对照组比较，组间差别有统计学意义(P<0.05)。提示造模成功。治疗高剂量组、治疗低剂量组、喜辽妥对照组与模型对照组比较，组间差别有统计学意义(P<0.05)；提示三组预防静脉炎有效；治疗高剂量组静脉炎发生率为30.00%。治疗低剂量组静脉炎发生率为40.00%。喜辽妥对照组静脉炎发生率为70.00%。治疗高剂量组与喜辽妥组比较，组间差别有统计学意义(P<0.05)；提示治疗高剂量组预防静脉炎效果优于喜辽妥对照组。治疗低剂量组与喜辽妥对照组比较，组间差别无统计学意义(P>0.05)；提示治疗低剂量组预防静脉炎效果与喜辽妥对照组无明显差别。见表2。

2.3各组光镜下组织病理变化比较实验用药结束小鼠脱臼处死，取鼠尾自尾端2cm以上节取2cm，用10%甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，进行尾静脉及周围组织病理切片，判断局部组织的病理损伤程度。给药5d后不同给药组的病理组织改变：各组鼠尾静脉损伤的病理特征表现不尽一致。突出表现为血管内皮细胞脱落、炎细胞浸润、管腔充血、血管周围出血、纤维增生和血栓形成等程度不同(P<0.05)，模型组损伤程度最严重。治疗高剂量组、治疗低剂量组与喜辽妥对照组比较，在血栓形成、血管周围出血、纤维增生、管腔充血和血管内皮细胞脱落方面存在统计学差异(P<0.05)。

表2　各组静脉炎发生率及炎症程度两两比较检验结果

喜辽妥对照组在血栓形成、血管周围出血、纤维增生、管腔充血和血管内皮细胞脱落程度均重于治疗高剂量组与治疗低剂量组。治疗高剂量组与治疗低剂量组比较，除纤维增生程度不同(P<0.05)，其他各项均不存在统计学差异。见表3。

表3　不同给药组鼠尾静脉病理损伤程度

注a：五个组比较总的病理损伤程度的差异；b：治疗高剂量组、治疗低剂量组与喜辽妥对照组比较病理损伤程度的差异；c：治疗高剂量组与治疗低剂量组比较病理损伤程度的差异

3　讨论

化疗性静脉炎是化疗过程中常见的并发症，主要表现为静脉注药部位疼痛，沿静脉走向皮肤发红，进而暗红变黑、脱皮，血管变硬呈条索状，血流受阻，严重时出现溃疡、坏死。由于化疗药物本身的特点:在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞、器官不可避免地产生损害，除对造血系统及全身重要脏器产生毒性以外，局部毒性反应包括静脉炎；以及化疗的特殊性需要多周期治疗，使没有完全修复好的血管多次受到化疗药物的侵袭，导致化疗性静脉炎的发生率较高，文献报道[7]高达57.6 % 。化疗性静脉炎的发生，增加患者的痛苦，影响患者的生活质量，使化疗不能如期、顺利进行，干扰规范治疗的有序进行，同时增加患者的医疗费用。中心静脉导管的使用能有效避免化疗性静脉炎的发生，但是受患者依从性、血管条件、经济条件、操作技术水平等因素的影响，仍有众多患者化疗时使用周围静脉穿刺。因此化疗性静脉炎的预防非常必要，目前得到广大医护人员的高度重视，预防胜于治疗已经成为共识，有效的预防可使患者免受化疗静脉炎带来的痛苦，提高生活质量，保证患者治疗的顺利进行，同时也可降低患者医疗费用。

中医认为化疗药为热毒之邪，邪入脉道，热毒与血互结成瘀，阻塞络脉，导致血凝不流，血脉阻塞；化疗药为药毒之邪，直接攻伐脉道，伤及脉络，湿热毒邪外侵，致瘀血内蕴，阻滞血脉，气血不畅，毒结凝滞。化疗性静脉炎病机在于湿热瘀毒内阻，脉络不通。治疗应从瘀毒入手，活血化瘀与清热解毒并重，同时加强清热解毒利湿之力。复方藤芷膏正是针对湿热瘀毒内阻，脉络不通这一病机研制出的一种纯中药膏剂。以具有清热解毒、破血散结、消肿止痛的藤黄为君药，其攻毒蚀疮效宏；以白芷和生大黄为臣，凉血解毒、逐瘀通络、祛风利湿、排脓消肿，加强藤黄解毒化瘀功效；以浙贝母、广木香、樟脑为佐，清热解毒散结、行气消肿止痛；以薄荷、冰片为使，通诸窍、散郁火、清热毒，兼有透皮作用，增强药物的吸收作用。诸药合用，共成清热利湿，解毒排脓，消肿止痛，活血祛瘀，通经活络之功效，与化疗性静脉炎的病机相契合。复方藤芷膏中羊毛脂与凡士林按一定比例联合使用，增强了药物的吸收利用，增加了患者局部皮肤的舒适度。

复方藤芷膏是我们经过长期的临床实践研制的预防和治疗化疗性静脉炎的专属药物，使用复方藤芷膏作为化疗前的预防用药，从根本上遏制了化疗性静脉炎致病因素，极大降低了化疗性静脉炎的发生率。通过实验研究证实使用复方藤芷膏后各组静脉炎发生率及静脉炎症程度，复方藤芷膏组与喜辽妥组比较，组间差别有统计学意义(P<0.05)；各组鼠尾静脉损伤的病理特征如血管内皮细胞脱落、炎细胞浸润、管腔充血、血管周围出血、纤维增生和血栓形成中，复方藤芷膏组较轻。提示复方藤芷膏的预防效果优于对照药喜辽妥。

复方藤芷膏在使用中直接局部外敷，药物直达病所，可使药物充分吸收和利用，迅速达到治疗目的。复方藤芷膏药物取材方便，价格低廉，使用方法简单易行，无痛苦，临床上易被患者接受，预期在化疗性静脉炎的预防中将会有广泛的前景和重要的意义。

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[3]陈主初.病理生理学[M].北京:人民卫生出版社,2005:15.

[4]李树贞.现代护理学[M].北京:人民军医出版社,2000:268.

[5]张仙爱,刘敏,兰娟，等.预防诺维本所致静脉炎的研究进展[J].现代肿瘤医学,2005,13(1):138.

[6]孙莹.静脉输液并发静脉炎的发病机理和防治进展[J].中国城乡企业卫生，2004,12(6):25.

[7]安永恒.肿瘤合理用药[M].北京:人民卫生出版社,2004：83.

山西省科技攻关项目(No.200762)

1.山西省中医院肿瘤科(太原 030012)；2.山西省中医药研究院硕士研究生2010级(太原 030012)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.18.024

1003-8914(2016)-18-2659-04

(本文校对：高晋生2016-05-09)