培美曲塞联合顺铂和吉非替尼治疗晚期肺腺癌的临床疗效和毒副反应

张云江

(四川省绵阳市三台县人民医院 肿瘤科, 四川 绵阳, 621100)



培美曲塞联合顺铂和吉非替尼治疗晚期肺腺癌的临床疗效和毒副反应

张云江

(四川省绵阳市三台县人民医院 肿瘤科, 四川 绵阳, 621100)

肺腺癌; 培美曲塞; 顺铂; 吉非替尼; 毒副反应

近年来，肺癌的发病率和死亡率逐渐上升，已经成为全世界发病率最高的恶性肿瘤，其中肺腺癌的发病率显著升高，已经占到了肺癌发病率的20%[1]。培美曲塞是一种多目标抗叶酸制剂，在肺腺癌的一线、二线和维持治疗中疗效显著，并且毒副反应较轻[2]。分子靶向药物治疗可明显提高晚期肺腺癌患者的中位生存时间，但表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)也可出现耐药，影响治疗效果[3]。本研究以本院45例晚期肺腺癌患者作为研究对象，分别接受培美曲塞联合顺铂及吉非替尼治疗与吉非替尼单药治疗，比较其疗效和毒副反应，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2009年10月—2013年10月于本院接受化疗的临床资料完整并获得随访的晚期肺腺癌患者45例，其中男23例，女22例；年龄45～60岁；15例有吸烟史。入选标准: ① 均经活检组织病理学检查确诊为肺腺癌; ② CT检查发现有可检测的病灶; ③ 美国国立综合癌症网络指南分期[4]Ⅲb/Ⅳ期; ④ 功能状态(PS)评分≤2分，预计生存时间>3个月; ⑤ 既往未接受常规化疗、分子靶向或免疫药物治疗; ⑥ 治疗前血常规，肝、肾、心功能基本正常。将患者随机分为观察组22例和对照组23例。观察组男10例，女12例；吸烟史8例；平均年龄(54.0±2.9)岁；PS评分：0分6例、1分14例、2分2例；临床分期: Ⅲb期6例、Ⅳ期16例。对照组男13例，女10例；吸烟史7例；平均年龄(52.4±3.7)岁; PS评分: 0分7例、1分13例、2分3例；临床分期: Ⅲb期7例、Ⅳ期16例。研究经医院伦理委员会审核通过，患者知情同意。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

观察组给予培美曲塞联合顺铂和吉非替尼治疗：培美曲塞(法国Lilly S. A. S司，进口药品准字号H20110035) 500 mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813)75 mg/m2, 静脉滴注，第1～3天。吉非替尼(英国AstraZeneca UK Limited公司，进口药品准字号H20090759)250 mg/次，1次/d, 口服，第8～21天。21 d为1个周期，共4个周期。疾病控制者继续日服吉非替尼250 mg/次，1次/d, 至疾病进展或出现不能耐受的不良反应停药，疾病进展者退出本研究。对照组给予吉非替尼250 mg/次，1次/d, 口服，至疾病进展或出现不能耐受的不良反应停药。

1.3观察指标

每化疗2个周期行胸部CT检查评定疗效；每化疗周期常规检测血常规及肝、肾、心功能，观察不良反应发生情况。随访至2015年5月，记录病情进展情况及生存状态。无进展生存期指开始治疗至肿瘤出现继发性生长的时间；生存期指治疗开始至因任何原因引起死亡的时间或末次随访时间。

疗效判定标准: ① 用药后第32周评价疗效，依据实体瘤疗效评价标准[5]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×%。② 毒副反应评估：依据WHO抗癌药物不良反应评价标标准[6]，分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0进行相关数据的统计学处理，计量资料以均数士标准差表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；总生存期用Kaplan-Meier方法计算，比较采用breslow法检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

用药后第32周，观察组CR 0例，PR 10例，SD 7例，PD 5例，总有效率为45.5%, 疾病控制率为77.3%; 对照组CR 0例，PR 4例，SD 7例，PD 12例，总有效率为17.4%, 疾病控制率为47.8%。2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组中位无进展生存期为9.1个月，总生存期为23.9个月；对照组中位无进展生存期为7.8个月，总生存期为19.8个月，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者毒副反应均为Ⅰ～Ⅱ级，经对症处理后均缓解。观察组骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、谷丙及谷草转氨酶增高、皮疹发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组患者毒副反应比较[n(%)]

3　讨　论

肺癌发病率和病死率较高，联合铂类的一线标准化疗方案治疗晚期肺腺癌的有效率为20～50%[7]。EGFR-TKI的应用可提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果。宋霆婷等[8]研究结果显示，吉非替尼组总生存期、中位无进展生存期均明显高于培美曲塞组。但EGFR-TKI耐药后治疗效果较差，使得靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的模式处于平台期，而化疗联合生物靶向治疗是否可提高疗效已成为目前研究的热点。Yu等[9]对比吉非替尼同步培美曲塞与单独化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及不良反应，结果显示靶向治疗同步化疗不能延长患者生存时间，且使不良反应发生率增加。化疗同靶向治疗未能提高疗效的原因可能有: ① 被吉非替尼阻滞于G0～G1期的肿瘤细胞对化疗敏感性较差; ② EGFR的表达或功能可被化疗药物直接或间接影响，使吉非替尼疗效降低。

有研究结果[10-14]表明，对EGFR野生型的A519和EGFR突变型的PC-9细胞，培美曲塞序贯吉非替尼组抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡的效果优于培美曲塞单药组和吉非替尼单药组；培美曲塞和吉非替尼对EGFR、AKT、ERK磷酸化水平的调节作用是相反的，培美曲塞上调EGFR、AKT、ERK的磷酸化水平，进而增强靶向药物对AKT、EGFR、ERK磷酸化水平抑制的敏感度，可能是协同增效的细胞学机制之一[15-16]。Takezawa等[17]将培美曲塞、5-氟尿嘧啶、爱斯万(由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾以1∶0.4∶1的摩尔比例组成)分别与吉非替尼序贯应用于不同肺腺癌细胞，均获得协同效应，认为靶向药物可增加上述化疗药物的效应。在细胞周期方面，吉非替尼主要作用于癌细胞的G0/G1期，培美曲塞主要作用癌细胞的S期，理论上先给予吉非替尼可将部分细胞阻滞于G0～G1期，再给予培美曲塞会相对减弱其对癌细胞增殖的抑制作用[18-19]。研究[20-21]结果发现，经化疗药物诱导损伤的细胞可在G2～M期开始DNA修复和分裂，进而逃避凋亡，培美曲塞序贯吉非替尼可将更多的癌细胞阻滞在G2～M, 干扰损伤细胞的修复，增强培美曲塞诱导细胞凋亡效应，或是培美曲塞序贯吉非替尼具有协同增效作用。本研究结果显示，用药后第32周，观察组有效率、疾病控制率均高于对照组，无进展生存期、总生存期较对照组长; 2组患者毒副反应均为Ⅰ～Ⅱ级，经对症处理后均缓解。且观察组骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、谷丙及谷草转氨酶增高、皮疹发生率与对照组比较差异无统计学意义，表明培美曲塞联合顺铂化疗方案治疗晚期肺腺癌疗效满意，可延长患者生存期，具有较好的安全性。

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2016-04-03

R 734.2

A

1672-2353(2016)17-145-02

10.7619/jcmp.201617051