盐酸托莫西汀与盐酸哌甲酯治疗儿童注意缺陷多动障碍的对比研究

朱舒虹, 李思涛, 符　平

(1. 陕西省西安市第一医院 药剂科, 陕西 西安, 710002;2. 湖南旺旺医院 药学部, 湖南 长沙, 410000; 3. 南华大学附属第三医院 药剂科, 湖南 衡阳, 421900)



盐酸托莫西汀与盐酸哌甲酯治疗儿童注意缺陷多动障碍的对比研究

朱舒虹1, 李思涛2, 符平3

(1. 陕西省西安市第一医院 药剂科, 陕西 西安, 710002;2. 湖南旺旺医院 药学部, 湖南 长沙, 410000; 3. 南华大学附属第三医院 药剂科, 湖南 衡阳, 421900)

目的比较盐酸托莫西汀(ATX)与盐酸哌甲酯(MPH)治疗儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)的临床疗效及安全性。方法78例ADHD患儿随机分为ATX组(n=39)和MPH组(n=39), 分别口服ATX及MPH治疗8周后，依照注意缺陷多动障碍筛查(SNAP-Ⅳ)量表和Conners儿童行为问卷父母用量表(PSQ)分别评估2组临床疗效及ADHD症状的严重程度，采用副反应量表(TESS)比较2组安全性。结果治疗后, 2组SNAP-Ⅳ量表中各因子评分、总评分及PSQ中各因子评分均显著降低(P<0.01), 而2组间SNAP-Ⅳ量表中各因子评分△值均无显著差异(P>0.05), PSQ中ATX组焦虑因子及冲动因子△值显著大于MPH组(P<0.05), 其他因子△值、2组有效率及完全缓解率无显著差异(P>0.05)。MHP组不良反应发生率41.03%(16/39)显著高于ATX组20.51%(8/39)(P<0.05)。结论ATX与MPH治疗ADHD的疗效相当，但ATX不良反应少，更具安全性。

注意缺陷多动障碍; 托莫西汀; 哌甲酯; 去甲肾上腺素; 多巴胺

注意缺陷多动障碍(ADHD)指与年龄不相符的注意力不集中、多动、冲动及学习困难等为特征的综合征，是儿童时期最常见的发育行为障碍性疾病，会持续影响患儿的认知、情绪、执行功能及生活质量，全球儿童发病率约5%～8%[1-2]。中枢兴奋剂盐酸哌甲酯(MPH)是治疗ADHD的经典药物之一，临床应用已有数十年[3]，近年来国内外报道使用非中枢兴奋剂盐酸托莫西汀(ATX)治疗ADHD取得了良好的疗效[4-5]。本研究比较ATX及MPH治疗ADHD的临床疗效和安全性差异，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年7月—2015年3月收治的ADHD患儿78例，均符合美国《精神障碍诊断和统计手册》第四版(DSM-Ⅳ)[6]中有关ADHD的诊断标准，排除标准: ① 广泛性发育障碍者; ② 精神发育迟缓者; ③ 智能低下者; ④ 既往有精神分裂症、抽动症史者; ⑤ 有自残及自杀倾向者。将患者随机分为ATX(n=39)和MPH(n=39)。ATX组男19例，女19例；年龄5～17岁，平均(10.71±2.15)岁；平均体质量(32.8±8.1) kg; MPH组男18例，女20例；年龄6～15岁，平均(10.43±2.33)岁；平均体质量(38.5±8.12) kg, 2组性别、年龄及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)， 具有可比性。

1.2方法

所有患儿入院后均经过1周清洗期，然后开始接受治疗。ATX组口服ATX, 初始剂量为推荐的最低剂量0.5 mg/(kg·d); MPH组口服MPH, 初始剂量为0.2 mg/(kg·d)。2周内根据临床症状及耐受性分别调整用药剂量，按照说明书要求, ATX组剂量可调至1.2～1.4 mg/(kg·d); MPH组剂量可调至0.4～0.6 mg/(kg·d), 2组均维持用药至第8周末。

1.3观察指标

第8周末，依照注意缺陷多动障碍筛查(SNAP-Ⅳ)量表判定2组临床疗效，应用Conners儿童行为问卷父母用量表(PSQ)评估ADHD症状的严重程度，采用副反应量表(TESS)对2组进行安全性评价。

1.4评价标准

1.4.1SNAP-Ⅳ量表[7]: 由父母填写的SNAP-Ⅳ量表评估ADHD临床疗效，该量表共由26个问题组成，包括注意力不集中(9个问题)、多动/冲动(9个问题)及对立违抗(8个问题)等3个因子。每个问题按照行为出现频率分为4个等级: 0分，完全无；1分，有一点；2分，不少；3分，很多，分数越高，表明症状越严重。减分率=(治疗前得分-治疗后得分)/治疗前得分×100%。有效：减分率≥40%；完全缓解：治疗后SNAP-Ⅳ量表所有项评分均为1或0分，平均分≤1或者总分≤18分。

1.4.2PSQ：包括48个条目，采用0～3分4级评分法，最后得出品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑及多动指数6个因子。调查ADHD患儿情绪和行为问题，评估ADHD患儿症状的严重程度[8]。

1.4.3安全性评价：治疗前对所有ADHD患儿行常规体格检查、生命体征测量和实验室检查(血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血液生化等)及心电图检查。采用副反应量表(TESS)[9], 详细记录在治疗过程出现的不良反应。

2　结　果

2.12组治疗前后SNAP-Ⅳ量表评分

与治疗前比较, 2组SNAP-Ⅳ量表中各因子评分及总评分均显著降低(P<0.01); 治疗后, 2组间SNAP-Ⅳ量表中各因子评分、总分及变化值均无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后SNAP-Ⅳ量表评分比较　分

与治疗前比较, **P<0.01。

2.22组临床疗效比较

治疗后, MPH组有效10例，有效率25.64%(10/39), 完全缓解3例，完全缓解率7.69%(3/39); ATX组有效9例，有效率23.08%(9/39), 完全缓解4例，完全缓解率10.26%(4/39), 2组有效率及完全缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.32组治疗前后PSQ比较

与治疗前比较，治疗后2组PSQ量表各因子评分均明显下降(P<0.05或P<0.01); 治疗前后, ATX组焦虑因子及冲动因子△值显著大于MPH组(P<0.05), 2组间其他因子△值无显著差异(P>0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后PSQ评分比较　分

与治疗前比较, *P<0.05, **P<0.01; 与MPH组比较, #P<0.05。

2.42组安全性比较

治疗前后2组患儿血常规、血生化、尿常规、心电图及体格检查均无异常变化；治疗过程中均无死亡和严重不良反应，不良反应主要表现为食欲下降、嗜睡、发热、头晕、失眠等。其中ATX组4例嗜睡，2例食欲减退，1例腹痛，1例头晕等，不良反应发生率为20.51%(8/39)，MPH组2例嗜睡，4例食欲减退，3例腹痛，4例头晕，3例心悸，不良反应发生率41.03%(16/39), 哌甲酯组不良反应发生率明显高于托莫西汀组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3　讨　论

ADHD主要是由中枢儿茶酚胺类神经递质多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)代谢障碍所造成的轻度脑功能缺陷[10]。中枢兴奋剂MPH是治疗ADHD的一线药物，主要针对注意力不集中，增加NE与突出间隙DA浓度，显著改善ADHD核心症状，整体效果良好。盛未[11]，杨红双等[12]研究报道, 15%～30%ADHD患儿在口服MPH治疗过程中出现抽动或原有症状加重，提示MPH对合并抽动的ADHD患儿效果不佳。此外，中枢兴奋剂具有潜在的滥用、成瘾风险，长期服用MPH易导致ADHD患儿出现严重的消化道不良反应、呆板及意志力减退等。

近年来非中枢兴奋型药物引起了众多研究者的关注，国内外报道[13-14], ATX是首个治疗ADHD的非兴奋药物，与突触前膜NE再摄取转运体高度选择性地结合，抑制NE再摄取，而与其他神经递质亲和力极低，因此能提高突触间隙NE水平及前额叶皮质AD水平，增强患儿记忆力、注意力，明显改善注意缺陷及多动症状；但不会增加伏隔核部位的AD水平，因此不会造成滥用或成瘾；同时ATX也不增加纹状体AD水平，故不会诱导抽动症状或增加运动障碍，不良反应较少，安全性高，目前已得到了广泛应用[15-16]。

本研究通过对比研究，分析MHP及ATX治疗ADHD的疗效及安全性的差异，结果显示，治疗后2组SNAP-Ⅳ量表中各因子评分、总评分及PSQ中各因子评分均显著降低，提示MHP及ATX均可显著改善ADHD症状，而2组间SNAP-Ⅳ量表各因子△值无显著差异, PSQ中ATX组除焦虑因子及冲动因子△值差异显著，其他因子△值均无显著差异，说明治疗后2组患儿症状严重程度相似，有效率及完全缓解率也无显著差异，临床疗效相当。安全性方面, MHP组不良反应发生率41.03%显著高于ATX组20.51%, 提示ATX具有更好的安全性。

[1]静进. 儿童注意缺陷多动障碍诊疗进展[J]. 实用儿科临床杂志, 2012, 27(12): 965-970.

[2]Jensen Christina Mohr, Steinhausen Hans-Christoph. Time trends in incidence rates of diagnosed attention-deficit/Hyperactivity disorder across 16 years in a nationwide danish registry study[J]. J ClinPsychiatry, 2015, 76(3): e334-e341.

[3]Cubillo A, Smith A B, Barrett N, et al. Shared and drug-specific effects of atomoxetine and methylphenidate on inhibitory brain dysfunction in medication-naive ADHD boys[J]. Cereb Cortex, 2013, 24(1): 174-185.

[4]徐通, 周翊, 陈前波, 等. 托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍对心血管系统的影响[J]. 临床儿科杂志, 2010, 28(9): 873-876.

[5]Ghanizadeh A. Atomoxetine for treating ADHD symptoms in autism: aaystematic review[J]. J Atten Disord, 2013, 17(8): 635-640.

[6]秦炯. 注意缺陷多动障碍主要诊断标准简介与比较[J]. 实用儿科临床杂志, 2006, 21(12): 799-800.

[7]周晋波, 郭兰婷, 陈颖. 中文版注意缺陷多动障碍SNAP-Ⅳ评定量表-父母版的信效度[J]. 中国心理卫生杂志, 2013, 27(6): 424-428.

[8]杜巧新, 陈溪, 王段霞, 等. Conners 父母, 教师问卷在3～7岁听障儿童中的临床应用[J]. 中国康复理论与实践, 2013, 18(12): 1138-1140.

[9]Li C, Zhan G, Rao S, et al. Metabolic syndrome and its factors affect cognitive function in chronic schizophrenia complicated by metabolic syndrome[J]. J Nerv Ment Dis, 2014, 202(4): 313-318.

[10]Stergiakouli E, Hamshere M, Holmans P, et al. Investigating the contribution of common genetic variants to the risk and pathogenesis of ADHD[J]. Am J Psychiatry, 2012, 169(2): 186-194.

[11]盛未, 任艳玲, 王永清. 注意缺陷多动障碍儿童服用盐酸托莫西汀治疗的有效性和安全性研究[J]. 中华临床医师杂志: 电子版, 2013, 7(5): 1914-1917.

[12]杨红双, 马爱霞. 盐酸托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效与安全性的系统评价[J]. 中国药物评价, 2015, 32(1): 50-54.

[13]Smith A, Cubillo A, Barrett N, et al. Neurofunctional effects of methylphenidate and atomoxetine in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder during time discrimination[J]. Bio Psychiatry, 2013, 74(8): 615-622.

[14]郑庆梅, 李耀东, 卢迟英, 等. 托莫西汀与哌甲酯缓释片治疗注意缺陷多动障碍对照研究[J]. 临床身心疾病杂志, 2015, 21(2): 25-27.

[15]陈敏, 华丽, 郝燕, 等. 盐酸托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效分析[J]. 中国医院药学杂志, 2014, 34(24): 2146-2148.

[16]母发光, 何海兰, 欧阳颖. 盐酸托莫西汀对注意缺陷多动障碍共病Tourette综合征的疗效观察[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(21): 1665-1667.

Comparison of atomoxetine hydrochloride and methylphenidate hydrochloride in treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder

ZHU Shuhong1, LI Sitao2, FU Ping3

(1.DepartmentofPharmacy,Xi′anFirstHospital,Xi′an,Shaanxi, 710002; 2.DepartmentofPharmacy,HunanWantWantHospital,Changsha,Hunan, 410000; 3.DepartmentofPharmacy,TheThirdHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Hengyang,Hunan, 421900)

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of Atomoxetine Hydrochloride (ATX) and Methylphenidate Hydrochloride (MPH) in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). MethodsA total of 78 children with ADHD were randomly divided into ATX group (n=39) and MPH group (n=39) treated with oral ATX and MPH for 8 weeks, respectively. Clinical efficacy and severity of ADHD symptoms were respectively evaluated by Swanson, Nolan, and Pelham Ⅳ scale (SNAP-Ⅳ) and Conners Parent Symptom Ouestionnaire (PSQ), whereas safety was compared by Treatment Emergent Symptom Scale (TESS) between two groups. ResultsThe score of each factor and the total score in SNAP-Ⅳ as well as the score of each factor decreased in both groups after treatment than treatment before (P<0.01), but there was no significant difference between two groups in the score of each factor in SNAP-Ⅳ (P>0.05). AXT group was higher than MPH group in scores of anxiety and impulsion in PSQ (P<0.05), but there was no significant difference in the score of other factor as well as responsive rate and rate of complete remission (P>0.05). The rate of adverse reactions was 41.03%(16/39) in MPH group, which was evidently higher than the 20.51%(8/39) in ATX group (P<0.05). ConclusionATX is equal to MPH in the clinical efficacy of treating ADHD, but it is less in adverse reactions and higher in safety.

attention deficit hyperactivity disorder; Atomoxetine; Methylphenidate; norepinephrine; dopamine

2016-04-11

R 729

A

1672-2353(2016)17-095-03

10.7619/jcmp.201617029